地夫可特用于抑制或治疗胰腺癌的用途制造技术

本发明专利技术涉及抑制或治疗胰腺癌的方案,制剂和用途，该方案包括使用有效量的地夫可特或其可药用的盐。本发明专利技术的治疗方案能显著抑制胰腺癌生长，降低胰腺癌的治疗成本和风险，且无明显毒副作用。

Use of Di Fu Ke in inhibiting or treating pancreatic cancer

The invention relates to a plan, preparation and use of inhibiting or treating pancreatic cancer, which includes the use of effective amounts of Di Fu Ke or its pharmaceutically acceptable salts. The therapeutic regimen of the invention can significantly inhibit the growth of pancreatic cancer, reduce the cost and risk of pancreatic cancer, and has no obvious toxic and side effects.

【技术实现步骤摘要】
地夫可特用于抑制或治疗胰腺癌的用途
本专利技术涉及地夫可特或其可药用的盐在治疗胰腺癌中的用途。
技术介绍
癌症(Cancer)是全球发病和死亡的主要原因之一，据世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)最新统计，2015年约有880万例癌症相关死亡，占全球死亡人数的16％(参考自WHO官方网站http://www.who.int/features/factfiles/cancer/en/)。其中，胰腺癌是一种难于诊断和治疗的消化道肿瘤，是恶性程度最高、预后最差的肿瘤之一，其确诊后往往已经处于晚期，其5年内生存率仅不足3％。目前针对胰腺癌的治疗策略比较有限，主要包括手术治疗、放射治疗、传统细胞毒化学药物治疗、小分子靶向药物治疗等，但研究进展非常有限，仅有不到20％的患者适合接受手术治疗，而多数患者在术后会因复发导致死亡，而传统化疗药物的响应率也不到10％。地夫可特(Deflazacort,DFZ)是一种人工合成的甾体类化合物，具有抗炎和抑制免疫等作用，其广泛应用于过敏、哮喘、炎症、自身免疫疾病、器官移植后的免疫抑制等疾病的治疗。DFZ是一种前药，口服给药后能够迅速吸收并在血浆酯酶的作用下代谢为其主要活性代谢产物21-羟基地夫可特(21-hydroxydeflazacort,21-OHDFZ)。在目前已有的研究中，尚无任何证据表明DFZ对胰腺癌具有较好的抑制作用。
技术实现思路
本专利技术人在研究胰腺癌的治疗过程中发现DFZ或其可药用的盐对胰腺癌的增长具有良好的抑制效果，且无明显药物毒性。DFZ具有较高的抗炎和免疫抑制效能以及较好的耐受性，对机体的糖代谢、磷酸钙代谢、下丘脑功能影响很小，使得其在儿童和老人中广泛使用。2017年，美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批准了DFZ应用于治疗杜氏肌营养不良(参考自FDA官方网站https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm540945.htm)。然而，一直以来其在肿瘤方面的应用十分有限，特别是在胰腺癌中的应用未见报道。本专利技术人在研究初期，按照抗癌药研究的经典思路，先开展了体外细胞试验，结果显示DFZ对胰腺癌细胞几乎没有杀伤作用(见实施例1)，却能够较好地抑制细胞在体外的集落形成(见实施例2)。在动物体内试验过程中，分别研究了DFZ在胰腺癌细胞系SW1990接种的移植瘤动物模型和人源肿瘤接种的动物模型中的抗肿瘤作用，意外地发现DFZ对胰腺癌具有显著的抑制效果，其作用甚至好于胰腺癌治疗中临床常用的化疗药物吉西他滨(Gemcitabine,GEM)，且无明显药物毒性(见实施例3、4)。考虑到DFZ对内分泌调控的潜在机制，本专利技术人还选取了与DFZ机制类似的药物他莫昔芬(Tamoxifen,TAM)和来曲唑(Letrozole)进行试验，结果发现，DFZ在胰腺癌中的药效明显优于TAM和LTZ(见实施例3、4)。从上述结果可以看出，作为内分泌治疗药物，在其他具有类似机制的药物对胰腺癌的治疗无效的情况下，DFZ意外地能很好抑制胰腺癌的生长，且无明显药物毒性。因此，本专利技术的一个目的是提供一种能抑制胰腺癌且不产生明显毒副作用的治疗药物，包括有效量的地夫可特或其可药用的盐。所述的可药用的盐是通过常规化学方法从母体化合物合成的，所述母体化合物包含碱性的或酸性的部分。通常，所述盐是比如通过这些化合物的游离酸或碱形式和化学当量的合适的碱或酸在水中或在有机溶剂或在水和有机溶剂的混合物中反应而制备的。通常，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。酸加成盐的例子包含无机酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，和有机酸加成盐如醋酸盐、三氟醋酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、安乃近和对甲苯磺酸盐。碱加成盐的例子包含无机盐如钠、钾、钙和铵盐，以及有机的碱金属盐如乙二胺、乙醇胺、N，N-二亚烃基乙醇胺、三乙醇胺和碱性的氨基酸盐。根据本专利技术的一个方面，所述胰腺癌包含胰腺部位肿瘤、肿瘤形成、和任何其他恶性组织，优选为胰导管癌。本专利技术的另一目的是提供一种抗癌制剂，其包括地夫可特或其可药用的盐。进一步的，本专利技术提供的抗癌制剂还包括药学上的辅料。其中，所述的抗癌制剂包括片剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、微囊、微球、注射液、脂质体等，所述制剂为缓/控释制剂或不为缓/控释制剂。所述的药学上的辅料包括润滑剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、助溶剂等。本专利技术的实现具有以下积极意义：(1)通过DFZ治疗胰腺癌，可显著抑制肿瘤生长，其效果明显好于常用化疗药物和内分泌治疗药物，且无明显毒副作用；(2)本专利技术所述的药物安全性良好，可在确保良好药效的条件下极大地降低患者的治疗风险。附图说明图1为DFZ对人胰腺癌SW1990细胞存活率的影响结果图(n＝6)。SW1990细胞分别给予空白对照和不同浓度DFZ时细胞存活率的变化曲线。图2为DFZ对人胰腺癌SW1990细胞集落形成能力的影响结果图。SW1990细胞分别给予空白对照和不同浓度DFZ时细胞集落形成的照片。图3为DFZ对人胰腺癌SW1990细胞集落形成能力的影响结果图。SW1990细胞分别给予空白对照和不同浓度DFZ时细胞集落形成的定量结果(以空白对照组为100％)。图4为DFZ给药时雌性荷瘤裸鼠肿瘤的生长曲线(DFZ单剂量，n＝5)。人胰腺癌SW1990荷瘤裸鼠分别给予空白对照、DFZ4mg/kg、吉西他滨(GEM)15mg/kg、他莫昔芬(TAM)50mg/kg、来曲唑(LTZ)0.5mg/kg时裸鼠肿瘤体积的变化曲线。图5为DFZ给药时雌性荷瘤裸鼠肿瘤的照片(DFZ单剂量，n＝5)。人胰腺癌SW1990荷瘤裸鼠分别给予空白对照、DFZ4mg/kg、吉西他滨(GEM)15mg/kg、他莫昔芬(TAM)50mg/kg、来曲唑(LTZ)0.5mg/kg第22天肿瘤实拍照片。图6为DFZ给药时雌性荷瘤裸鼠体重的变化(DFZ单剂量，n＝5)。人胰腺癌SW1990荷瘤裸鼠分别给予空白对照、DFZ4mg/kg、吉西他滨(GEM)15mg/kg、他莫昔芬(TAM)50mg/kg、来曲唑(LTZ)0.5mg/kg时裸鼠体重的变化曲线。图7为DFZ给药时雌性荷瘤裸鼠的脏器指数(DFZ单剂量，n＝5)。人胰腺癌SW1990荷瘤裸鼠分别给予空白对照、DFZ4mg/kg、吉西他滨(GEM)15mg/kg、他莫昔芬(TAM)50mg/kg、来曲唑(LTZ)0.5mg/kg第22天心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏重量相对于裸鼠体重的百分比。图8为DFZ给药时雌性荷瘤NOD/SCID小鼠肿瘤的生长曲线(DFZ多剂量，n＝5)。人源胰腺癌组织接种的荷瘤小鼠分别给予空白对照、DFZ0.5mg/kg、DFZ2mg/kg、DFZ4mg/kg、吉西他滨(GEM)15mg/kg、他莫昔芬(TAM)50mg/kg、来曲唑(LTZ)0.5mg/kg时小鼠肿瘤体积的变化曲线。图9为DFZ给药时雌性荷瘤NOD/SCID小鼠肿瘤的照片(DFZ多剂量，n＝5)。人源胰腺癌组织接种本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于抑制或治疗胰腺癌的地夫可特药物制剂，该药物制剂的形式包括片剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、微囊、微球、注射液、脂质体，所述药物制剂为缓/控释制剂或不为缓/控释制剂，所述药物制剂中可选择性地包含药学辅料。

【技术特征摘要】
1.一种用于抑制或治疗胰腺癌的地夫可特药物制剂，该药物制剂的形式包括片剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、微囊、微球、注射液、脂质体，所述药物制剂为缓/控释制剂或不为缓/控释制剂，所述药物制剂中可选择性地包含药学辅料。2.地夫可特及其药学上可用的盐在抑制或治疗胰腺癌中的用途。3.根据权利要求2中所述的用途，其中所述的地夫可特和其他种类的抑制/治疗肿瘤的药物联合使用，或地夫可特及其药学上可用的盐单独使用。4.根据权利要求2中所述的用途，其中所述的应用为在用药对象的体内施用，所述的用药对象为动物或人。5.地夫可特及其药学上可用的盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：周田彦，姚庆宇，姚烨，薛钧升，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：北京,11