桉脂素在制备用于预防或治疗肾脏纤维化的药物中的用途制造技术

本发明专利技术提供了桉脂素在制备用于预防或治疗肾脏纤维化的药物中的用途，还提供了一种缓解肾脏纤维化的药物组合物，其包含有效量的桉脂素和药学上可接受的载体。本发明专利技术所提供的技术方案是基于转录因子YY1负性调控于TGFβ1进而缓解肾脏纤维化进展，找到了导致TGFβ1及其靶标基因转录水平下调的关键因子，并提供了一种转录因子YY1的特异性激动剂——桉脂素，其可用于制备预防或治疗肾脏纤维化的药物，因此，所述桉脂素在预防或治疗肾脏纤维化方面具有广阔的临床应用前景。

Application of Eucalyptus in preparing medicine for preventing or treating renal fibrosis

The present invention provides the use of eucalyptol in the preparation of drugs for the prevention or treatment of renal fibrosis, and a pharmaceutical composition for the alleviation of renal fibrosis, comprising an effective amount of eucalyptol and a pharmaceutically acceptable carrier. The technical scheme provided by the present invention is based on the negative regulation of the transcription factor YY1 on TGF beta 1 to alleviate the progression of renal fibrosis, the key factors leading to the down-regulation of the transcription levels of TGF beta 1 and its target genes are found, and a specific agonist of the transcription factor YY1, eucalyptol, is provided, which can be used for the preparation of preventive or therapeutic kidneys. As a result, the eucalyptol has a broad clinical application prospect in the prevention or treatment of renal fibrosis.

【技术实现步骤摘要】
桉脂素在制备用于预防或治疗肾脏纤维化的药物中的用途
本专利技术涉及药物化学
，特别涉及桉脂素在制备用于预防或治疗肾脏纤维化的药物中的用途，还涉及一种缓解肾脏纤维化的药物组合物。
技术介绍
肾脏纤维化以及硬化是导致终末期肾衰竭病人死亡的常见原因之一，而多种疾病均可以引起肾脏纤维化，包括但不限于糖尿病肾病、肾炎及肾脏肿瘤。肾脏纤维化的主要病理改变是毛细血管基底膜的增厚及基底膜区基质的增加，最终导致弥漫性或结节性肾小球硬化；在其发病过程中都伴随着复杂的机体代谢紊乱性改变，其发病机制错综复杂，包括血流动力学、晚期糖基化终末产物、氧化应激、多元醇通路、蛋白激酶C及各种细胞因子的激活等多个方面的相互作用。近年来，大量的研究表明，多种细胞因子分泌增多和细胞外基质(ECM)代谢异常在糖尿病肾病(DN)发病的各个环节起着重要作用，其中转化生长因子β1(TGFβ1)是引起DN的复杂网络中的关键病理因素，被认为是最重要的促纤维化因子之一。转化生长因子β1(TGFβ1)能增加ECM的合成、抑制ECM的降解，并最终导致ECM在肾小球的异常沉积，从而引起肾小球硬化。并且，已有的研究发现TGFβ1是众多促纤维化因子中最重要的因子之一，在肾脏疾病患者中，TGFβ1可以调节炎症反应，并可通过自我诱生作用，在损伤部位释放更多的TGFβ1以产生放大反应。众所周知，ECM在肾小球的异常沉积是导致肾小球硬化和肾间质纤维化的重要原因之一。因此，进一步研究TGFβ1对肾脏纤维化的确切发病机制对缓解肾脏纤维化具有重要意义。然而，目前临床上并没有特异性靶向肾脏纤维化治疗的药物。在基础医学研究中，研究者们往往更多地去关注TGFβ1中和抗体或者小分子抑制剂，但是，中和抗体由于分子量太大，不易达到目标部位；而小分子抑制剂大多会产生细胞毒性，并对机体产生严重的毒副作用。已有研究证明，血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)抑制剂，即ACEI/ARB可以减少尿TGFβ1水平，但是两者联用并未显示相加作用，不能完全阻断TGFβ1的过表达，故只能延缓而不能完全阻滞肾衰竭的进展。此外，也有临床研究表明，将针对TGFβ1的特异性人源性单克隆抗体在临床上用于肾脏纤维化患者，未能延缓肾脏纤维化的进展。因此，寻找潜在的肾脏纤维化治疗靶点并研发出有效的防治药物具有重大意义。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种全新的用于预防或治疗肾脏纤维化的药物。本专利技术的专利技术人致力于研究引起TGFβ1转录水平下调的关键因子，并拟采用一系列化合物去诱导上调该关键因子的表达，以寻找潜在的肾脏纤维化的治疗靶点及有效的防治方法。在研究过程中，专利技术人意外地发现天然化合物Eudesmin(桉脂素，CAS:526-06-7)能够有效地预防或治疗肾脏纤维化。具体地，本专利技术第一方面提供了桉脂素在制备用于预防或治疗肾脏纤维化的药物中的用途；其中，所述桉脂素的结构式为：同时，本专利技术第二方面提供了一种缓解肾脏纤维化的药物组合物，其包含有效量的桉脂素和药学上可接受的载体；其中，所述桉脂素的结构式为：在本专利技术的一个优选实施方式中，所述桉脂素可以从天然植物中提取获得，例如伞形科植物，芸香科植物，金莲木科植物，木兰科植物，瑞香科植物。在本专利技术的一个优选实施方式中，所述桉脂素可以从目前的市场上购买获得，例如购买自上海谷朵生物科技有限公司。其中，桉脂素的表征数据包括：IRcm-1:1025,1153,1245,1260,1506,2832,2863,2950,和3068；GC/MSm/z(int.rel.):[M]+U386(80),219(6),177(73),166(39),165(100),和151(59)；NMR1H(400MHz,CDCl3):δ6.83–6.91(m,6H,H-2,H-2′,H-5,H-5′,H-6,H-6′)；4.77(d,J＝4Hz,2H,H-7,H-7′)；4.26(dd,J1＝8.8Hz,J2＝6.8Hz,2H,H-9b,H-9′b)；3.90(s,6H,OCH3-4a,OCH3-4′a)；3.87(s,6H,OCH3-3a,OCH3-3′a)；3.87-3.91(2H,H9a,H9′a)；3.12(m,2H,H-8,H-8′)；NMR13C(100MHz,CDCl3):δ149.05(C-4,C-4′)；148.48(C-3,C-3′)；133.44(C-1,C-1′)；118.10(C-6,C-6′)；110.92(C-5,C-5′)；109.10(C-2,C-2′)；85.62(C-7,C-7′)；55.79(C-4a,C-4′a)；55.76(C-3,C-3′a)；54.02(C-8,C-8′)。当然，本专利技术所述的桉脂素还可由化学合成方法制得。在本专利技术的一个优选实施方式中，所述药学上可接受的载体选自以下任一种或多种：填充剂、粘合剂、增溶剂、崩解剂和助流剂。其中，所述填充剂包括但不限于：乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、果糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇或其组合。其中，所述粘合剂包括但不限于：聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素(钠)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶、糊精、淀粉或其组合。其中，所述增溶剂包括但不限于：十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、β-环糊精、羟丙基β-环糊精、羟乙基β-环糊精、α-环糊精、聚山梨酯、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或其组合。其中，所述崩解剂包括但不限于：交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素或其组合。其中，所述助流剂包括但不限于：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉、聚乙二醇、十八烷基富马酸钠或其组合。在本专利技术的另一个优选实施方式中，所述药物组合物的剂型选自以下任一种：片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、口服液、涂剂、巴布剂、喷雾剂、粉针剂和水针剂。专利技术人采用临床人体肾穿组织样本进行免疫组织化学染色法以及临床数据统计，分析发现，转录因子YY1的表达量在早期肾脏纤维化模型中上升，其表达量与肾小球滤过率(eGFR)、尿胱抑素C和尿白蛋白肌酐比(UACR)、血尿素氮(BUN)相关性明显。此外，转录因子YY1的表达量与致纤维化因子TGFβ1及其下游基因FN、COL4(即ColIV)的表达量呈现显著的线性相关性。其中，编码转录因子YY1的核苷酸序列为(如SEQIDNO.1所示)：ATGGCCTCGGGCGACACCCTCTACATCGCCACGGACGGCTCGGAGATGCCGGCCGAGATCGTGGAGCTGCATGAGATCGAGGTGGAGACCATCCCGGTGGAGACCATCGAGACCACGGTGGTGGGCGAGGAGGAGGAGGAGGACGACGACGACGAGGACGGCGGCGGCGGCGACCACGGCGGCGGCGGGGGCGGCCACGGGCACGCCGGCCACCACCATCACCACCACCACCACCACCACCACCACCCGCCCATGATCGCGCTGCAGCCGCTGGTGACGGACGACCCGACCCAAGTGCACCACCACCAGGAGGTGATCCTGGTGCAGACGCGCGAGGAGGTGGTCGGCGGGGACGACTCGGACGGGC本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.桉脂素在制备用于预防或治疗肾脏纤维化的药物中的用途；其中，所述桉脂素的结构式为：

【技术特征摘要】
1.桉脂素在制备用于预防或治疗肾脏纤维化的药物中的用途；其中，所述桉脂素的结构式为：2.一种缓解肾脏纤维化的药物组合物，其特征在于，包含有效量的桉脂素和药学上可接受的载体；其中，所述桉脂素的结构式为：3.根据权利要求2所述的缓解肾脏纤维化的药物组合物，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘军力，高攀，杨柳，贾伟平，
申请(专利权)人：上海市第六人民医院，
类型：发明
国别省市：上海,31