The invention relates to a controlled release CNP agonist, which has a degradation half-life at least five times longer than the corresponding release CNP agonist in the in vitro NEP degradation assay. The invention also relates to a pharmaceutical composition comprising the controlled release CNP agonists, their uses and treatment methods.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有增加的NEP稳定性的控制释放CNP激动剂本专利技术涉及控制释放CNP激动剂，其在体外NEP降解测定法中具有比相应的释放的CNP激动剂长至少5倍的降解半衰期，本专利技术还涉及包含所述控制释放CNP激动剂的药物组合物、它们的用途和治疗方法。软骨发育不全(ACH)是由FGFR3中的功能获得性突变引起的。CNP与其受体利尿钠肽受体B(NPR-B)的结合抑制FGFR3下游信号传导，并由此触发软骨内生长和骨骼过度生长，如在过表达CNP的小鼠和人中所观察到的那样。CNP在软骨中的过度产生或通过静脉内(iv)输注连续递送CNP使得软骨发育不全的小鼠的侏儒症正常化，这提示在超生理(supraphysiological)水平下施用CNP是治疗ACH的策略。然而，由于CNP-22半衰期短(静脉内施用后2min)，所以CNP作为治疗剂在儿科人群中具有挑战性，因为它需要连续输注。此外，由于CNP在皮下组织中广泛失活，所以需要静脉内输注。Potter(FEBSJournal278(2011)1808–1817)描述了CNP通过两种降解途径发生清除：受体介导的降解和胞外蛋白酶引起的降解。CN...
【技术保护点】
1.控制释放CNP激动剂，其中所述的控制释放CNP激动剂释放一种或多种CNP激动剂，并且其中所述的控制释放CNP激动剂在体外NEP降解测定法中具有比相应的释放的CNP激动剂长至少5倍的降解半衰期。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.01.08 EP 16150628.2;2016.07.13 EP 16179289.0;1.控制释放CNP激动剂，其中所述的控制释放CNP激动剂释放一种或多种CNP激动剂，并且其中所述的控制释放CNP激动剂在体外NEP降解测定法中具有比相应的释放的CNP激动剂长至少5倍的降解半衰期。2.权利要求1的控制释放CNP激动剂，其中所述的控制释放CNP激动剂在生理条件下以至少6小时的释放半衰期释放至少一种CNP激动剂。3.权利要求1或2的控制释放CNP激动剂，其中所述的控制释放CNP激动剂优选包含选自小分子、天然产物、寡核苷酸、多肽和蛋白质的CNP激动剂。4.权利要求1-3中任意一项的控制释放CNP激动剂，其中所述的CNP激动剂是多肽。5.权利要求1-4中任意一项的控制释放CNP激动剂，其中所述的CNP激动剂是CNP。6.权利要求1-5中任意一项的控制释放CNP激动剂，其中所述的控制释放CNP激动剂是水不溶性的。7.权利要求1-6中任意一项的控制释放CNP激动剂，其中所述的控制释放CNP激动剂选自晶体、纳米粒、微粒、纳米球和微球。8.权利要求1-7中任意一项的控制释放CNP激动剂，其中所述的控制释放激动剂是包含至少一种CNP激动剂的囊泡，并且其中所述的囊泡是胶束、脂质体或聚合物囊泡。9.权利要求1-5中任意一项的控制释放CNP激动剂，其中所述的控制释放CNP激动剂是水溶性的。10.权利要求1-5或9中任意一项的控制释放CNP激动剂，其中所述的控制释放CNP激动剂是式(Ia)或(Ib)的CNP激动剂前药：其中-D是CNP激动剂原子团；-L1-是可逆前药连接基原子团；-L2-是单化学键或间隔基原子团；-Z是水溶性载体原子团；x是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16的整数；且y是选自1、2、3、4和5的整数。11.药物组合物，其包含权利要求1-10中任意一项的控制释放CNP激动剂和至少一种赋形剂。12.权利要求1-10中任意一项的控制释放CNP激动剂或权利要求11的药物组合物，其用作药剂。13.权利要求12的控制释放CNP激动剂或药物组合物，其中所述药剂用于治疗软骨发育不全。14.权利要求1-10中任意一项的控制释放CNP激动剂或权利要求11的药物组合物，其用在治疗能用CNP治疗的疾病的方法中。15.权利要求14的控制释放CNP激动剂或药物组合物，其中所述的能用CNP治疗的疾病选自：软骨发育不全、软骨发育不良、身材矮小症、侏儒症、骨软骨发育不良、致死性发育不良、成骨不全、软骨成长不全、点状软骨发育异常、纯合型软骨发育不全、屈肢骨发育不良、先天性致死型低磷酸酯酶症、围产期致死型成骨不全、短肋多指(趾)综合征、肢根型点状软骨发育异常、J...
【专利技术属性】
技术研发人员：K·斯普罗格，H·拉乌，A·伯恩哈德，U·赫泽尔，F·克利曼，T·韦格，
申请(专利权)人：阿森迪斯药物生长障碍股份有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦,DK
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。