用于病理性结晶的肌醇衍生物制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗或预防与病理性钙结晶有关的病症如心血管钙化、肾钙质沉着症、皮肤钙质沉着症、软骨钙质沉着症和肾结石的肌醇衍生物，其共价改性有一个、两个或三个溶解性官能团，特别是聚乙二醇部分。

Inositol derivatives for pathological crystallization

The present invention relates to the treatment or prevention of diseases related to pathological calcium crystallization such as cardiovascular calcification, renal calcareous caxosis, skin calcosis, cartilage calcinosis and renal stone inositol derivatives, with covalent modification of one, two or three dissolved functional groups, especially polyethylene glycol.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于病理性结晶的肌醇衍生物本专利技术涉及药物化合物用于治疗或预防与病理性钙结晶相关的病症的用途。
技术介绍
慢性肾病患者(CKD)患有软组织中的加速矿物质沉积，特别是在血管系统中，这是由于调节体内生物矿化过程的因素的稳态下降。这种沉积物导致动脉壁变硬，最终导致血压升高、左心室肥大、冠状动脉血流减少、内皮功能受限、肾脏和大脑微循环受损。结果，随着肾功能下降，CKD患者的全因死亡率呈指数增长。血液中的生理钙和磷酸盐浓度接近过饱和。血液成分如胎球蛋白A与钙和磷酸盐相互作用而形成可溶性纳米颗粒，称为钙卫蛋白(calciprotein)颗粒(CPP)，其在正常条件下防止沉淀和产生的钙化。所谓的初级CPP是无定形的，并且具有通常小于100nm的流体动力学半径，并随时间成熟以重组成具有超过100nm流体动力学半径的结晶次级CPP。次级CPP随后被认为会进展成钙化并引起病理响应。因此，能够降低初级CPP向次级CPP进展的倾向并因此最终能够减少病理性结晶的药剂将具有显著的治疗价值。迄今为止，还没有批准或临床验证的用于减少或预防血管钙化的疗法。因此，本专利技术的潜在问题是提供用于减少病理性结晶的有效药理干预。该问题通过独立权利要求的主题来解决。
技术实现思路
本专利技术涉及在存在或不存在共价加入聚(乙二醇)(PEG)或聚甘油的情况下肌醇磷酸酯、硫酸酯和/或硫代磷酸酯在预防或减少软组织中的病理性结晶中的用途。根据本专利技术的第一方面，提供了一种用于治疗或预防与病理性钙结晶相关的病症的化合物，其由通式(I)表示其中-Z是(CHX)pCHX(CHX)q；-p和q的值各自彼此独立地为0至2，条件是(p+q)的值为0、1或2；-一个或两个或三个X可以是R1，其余X独立于任何其它X地选自OPO32-、OPSO22-和OSO3-，条件是并非所有X都是OPO32--且并非所有X都是OSO3-；并且-R1是或包含溶解性官能团R2，所述R2选自包含以下的组：·聚乙二醇和·聚甘油。对于其本专利技术化合物特别有用的与病理性钙结晶有关的病症包括血管钙化、冠状动脉疾病、血管硬化、瓣膜钙化、肾钙质沉着症、皮肤钙质沉着症、肾结石、软骨钙质沉着症、骨质疏松症、心肌梗塞、心血管死亡(特别是在慢性肾病患者中)、慢性肾病进展和肾移植移植物衰竭(failureofrenaltransplantgrafts)。已显示病理性结晶与慢性肾病患者的全因死亡有关，因此本专利技术的化合物一般用于慢性肾病患者。将受益于利用本专利技术化合物的治疗的其它病症为外周动脉疾病、严重肢体缺血、钙化防御(calciphylaxis)、婴儿泛发性动脉钙化、主动脉瓣狭窄、动脉粥样硬化、假性痛风、原发性高草酸尿症和弹力纤维性假黄瘤。在本说明书的上下文中，“外周动脉疾病”是指外周动脉到腿(最常见)、胃、臂和头部变窄。症状包括间歇性跛行(行走时腿部疼痛，随着休息缓解)、皮肤溃疡、皮肤发青、皮肤寒冷、或指甲和毛发生长不良。在本说明书的上下文中，“严重肢体缺血”是指动脉的严重阻塞，其明显减少血液流向四肢，并且向着严重疼痛甚至皮肤溃疡、褥疮或坏疽发展。严重肢体缺血是外周动脉疾病的非常严重的病症。在本说明书的上下文中，“钙化防御”或“钙化尿毒症性小动脉病”涉及血管钙化、血栓形成和皮肤坏死的综合征。在本说明书的上下文中，“假性痛风”也称为“焦磷酸钙二水合物(CPPD)晶体沉积疾病”或“焦磷酸盐关节病”，其涉及被认为是由结缔组织(特别是关节，例如膝关节)中的焦磷酸钙晶体积聚引起的风湿病。在本说明书的上下文中，术语“婴儿泛发性动脉钙化”(GACI)涉及影响循环系统的疾病，该疾病在出生前或生命的头几个月内变得明显，并且其特征在于动脉钙化异常和动脉壁增厚。这些变化导致动脉狭窄和僵硬，导致一些受影响个体出现心力衰竭，具有包括以下的体征和症状：呼吸困难、水肿、紫绀、高血压和心脏肥大。关于阴离子结合部分的最佳组成以及聚合溶解性官能团的最佳组成存在一定程度的灵活性。不希望受理论束缚，专利技术人假设这是由于以下事实：提供治疗益处的相互作用主要由小阴离子与阳离子之间的静电相互作用以及空间位阻组成，并且就分子相互作用拟合的要求而言，这两种现象都比例如蛋白质-配体相互作用的选择性低。在某些实施方式中，R1是R2，并且所述化合物用于治疗上面列举的任何症候。在某些实施方式中，R1是或包含聚乙二醇或聚甘油，并且R1的摩尔质量是100g/mol至3000g/mol，特别是100g/mol至2500g/mol，更特别是约100g/mol至2000g/mol，并且所述化合物用于治疗上面列举的任何症候。在某些实施方式中，R1是或包含聚乙二醇或聚甘油，并且R1的摩尔质量是200g/mol至3000g/mol，特别是300g/mol至2500g/mol，更特别是约400g/mol至2000g/mol，并且所述化合物用于治疗上面列举的任何症候。在某些实施方式中，所述化合物由通式(II)表示其中-一个或两个或三个X是R1，其余X可以独立于任何其它X地为OPO32-、OPSO22-和OSO3-；并且-R1是聚乙二醇或聚甘油；并且所述化合物用于治疗上面列举的任何症候。式II中的直线意在表明个体环碳原子的立体化学不明确。该式意在涵盖任何非对映异构体。在某些实施方式中，R1是聚乙二醇.在某些实施方式中，R1是由式R3-(O-CH2-CH2)n-或R3-(O-CH2-CH2)n-O-表示的聚乙二醇，R3是氢、甲基或乙基，并且n的值为2至200。在某些实施方式中，n的值为3至200。在某些实施方式中，n的值为3至20。在某些实施方式中，n的值为10至30。在某些实施方式中，n的值为9至45。在某些实施方式中，n的值为7至11。在某些实施方式中，n的值为2。在某些实施方式中，n的值为7。在某些实施方式中，n的值为9。在某些实施方式中，n的值为11。在某些实施方式中，n的值为45。在某些实施方式中，所述化合物由通式(II)表示，一个X是R1，其余X可以独立于任何其它X地为OPO32-、OPSO22-和OSO3-；并且R1是聚乙二醇或聚甘油，其摩尔质量是100g/mol至3000g/mol，特别是100g/mol至2500g/mol，更特别是约100g/mol至2000g/mol，并且所述化合物用于治疗上面列举的任何症候。在某些实施方式中，所述化合物由通式(II)表示，一个X是R1，其余X可以独立于任何其它X地为OPO32-、OPSO22-和OSO3-；并且R1是聚乙二醇或聚甘油，其摩尔质量是200g/mol至3000g/mol，特别是300g/mol至2500g/mol，更特别是约400g/mol至2000g/mol，并且所述化合物用于治疗上面列举的任何症候。在某些实施方式中，所述化合物由通式(II)表示，其中-一个X是R1，其余X是OPO32-；并且-R1是聚乙二醇，并且摩尔质量是100g/mol至3000g/mol，特别是100g/mol至2500g/mol，更特别是约100g/mol或约2000g/mol；并且所述化合物用于治疗上面列举的任何症候。在某些实施方式中，所述化合物由通式(II)表示，其中-一个X是R1，其余X是OPO32-；并且-R1是聚乙二醇，并且摩尔质量是200g/mol至本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗或预防与病理性钙结晶相关的病症的化合物，其由通式(I)表示

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.11 EP 15199682.4;2016.04.07 EP 16164299.6;1.一种用于治疗或预防与病理性钙结晶相关的病症的化合物，其由通式(I)表示其中-Z是(CHX)pCHX(CHX)q；-p和q的值各自彼此独立地为0至2，条件是(p+q)的值为0、1或2；-一个或两个或三个X可以是R1，其余X彼此独立地选自OPO32-、OPSO22-和OSO3-，条件是并非所有X都是OPO32--且并非所有X都是OSO3-；并且-R1是或包含溶解性官能团R2，所述R2选自包含以下的组：·聚乙二醇，和·聚甘油。2.如权利要求1所述的用于治疗或预防与病理性钙结晶相关的病症的化合物，其中R1是R2。3.如权利要求1或2所述的用于治疗或预防与病理性钙结晶相关的病症的化合物，其中R1是或包含聚乙二醇或聚甘油，并且R1的摩尔质量是100g/mol至3000g/mol，特别是100g/mol至2500g/mol，更特别是约100g/mol至2000g/mol。4.如上述权利要求1至3中任一项所述的用于治疗或预防与病理性钙结晶相关的病症的化合物，其中所述化合物由通式(II)表示其中-一个或两个或三个X是R1，其余X独立于其它X地选自OPO32-、OPSO22-和OSO3-；并且-各个R1独立于任何其它R1地为聚乙二醇或聚甘油。5.如权利要求4所述的用于治疗或预防与病理性钙结晶相关的病症的化合物，其中所述化合物由通式IIIa、IIIb、IIIc或IIId表征：其中每个X(独立地)和R1具有上述含义。6.如权利要求4所述的用于治疗或预防与病理性钙结晶相关的病症的化合物，其中所述化合物由通式(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IIIh)、(IIIi)或(IIIj)表征：其中R1具有上述含义。7.如上述权利要求1至4中任一项所述的用于治疗或预防与病理性钙结晶相关的病症的化合物，其中存在超过一个R1，并且每个R1与任何其它R1相同。8.如权利要求4所述的用于治疗或预防与病理性钙结晶相关的病症的化合物，其中所述化合物由通式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(Va)或(Vb)表征其中每个X(独立地)和R1具有上述含义。9.如上述权利要求4或7中任一项所述的用于治疗或预防与病理性钙结晶相关的病症的化合物，其中一个或两个或三个X是R1，其余X-都是OPO32-，或-都是OPSO22-，或-都是OSO3-。10.如上述权利要求4、7或9中任一项所述的用于治疗或预防与病理性钙结晶相关的病症的化合物，其中-一个或两个或三个X是R1，其余X是OPO32-；并且-R1是聚乙二醇，并且摩尔质量是100g/mol至3000g/mol，特别是100g/mol至2500g/mol，更特别是约100g/mol或约2000g/mol。11.如上述权利要求4、7或9中任一项所述的用于治疗或预防与病理性钙结晶相关的病症的化合物，其中-一个或两个或三个X是R1，其余X是OPSO22-；并且-R1是聚乙二醇，并且摩尔质量是100g/mol至3000g/mol，特别是100g/mol至2500g/mol，更特别是约100g/mol或约2000g/mol。12.如上述权利要求10或11中任一项所述的用于治疗或预防与病理性钙结晶相关的病症的化合物，其中三个X是R1。13.如上述权利要求4或5中任一项所述的用于治疗或预防与病理性钙结晶相关的病症的化合物，其中：-一个X是R1，并且其余X中-三个X是OSO3-，且两个X是OPSO22-，或者三个X是OSO3-，且两个X是OPO32-，并且-R1是聚乙二醇，并且摩尔质量是100g/mol至3000g/mol，特别是100g/mol至2500...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·依瓦森，B·卡斯塔格内，JC·勒鲁，A·帕施，
申请(专利权)人：苏黎世联邦理工学院，伯尔尼大学，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH