CNP缀合物的干燥药物制剂制造技术

一种干燥药物制剂，其中所述药物制剂包含CNP缀合物、缓冲剂和填充剂，且其中所述CNP缀合物包含共价和可逆地缀合至聚合物部分的CNP部分。部分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CNP缀合物的干燥药物制剂
[0001]本专利技术涉及包含CNP缀合物、缓冲剂和填充剂的干燥药物制剂。
[0002]软骨发育不全(ACH)是一种遗传病症，其由于成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)基因中的常染色体显性突变而发生，引起软骨形成异常并导致侏儒症。C型利钠肽(CNP)是一种结合并激活该肽受体B(NPR
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B)的激素，导致FGFR3下游信号传导的抑制。如在过表达CNP的小鼠和人类中所观察到的，这反过来触发了软骨内生长和骨骼过度生长。软骨中CNP的过度产生或通过静脉内(iv)输注持续递送CNP使软骨发育不全小鼠的侏儒症正常化，这表明以超生理学水平施用CNP是治疗ACH的策略。
[0003]弗林蛋白酶进一步切割包含126个氨基酸的人prepro
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CNP以产生CNP
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53。CNP
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53具有生物学活性，但是其通常通过未知的机制加工成循环系统中的生物学上活化的22个氨基酸形式，即CNP
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22。CNP的生物活性受到严格调控，且其从血浆中清除的速率非常快。因此，鉴于CNP的体内半衰期短(静脉内施用后2分钟)，其在儿童群体中作为治疗剂的应用具有挑战性，因为它会需要连续输注。
[0004]探索了用于增加CNP的体内半衰期的多种方法。比如，Lorget等(Am.J.Hum.Genet.91，1108
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1114，2012)公开了一种重组CNP
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39(也称为BMN111)，由人CNP
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53的37个C
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末端氨基酸和添加在肽N
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末端的甘氨酸和脯氨酸组成，其模仿人CNP的药理学活性。尽管BMN111对NEP裂解更具抵抗力，但其半衰期仅为20分钟，因此，每天给药与暴露于有效药物水平的时间短有关。
[0005]在WO2016/110577A1、WO2017/118693A1、WO2017/118698A1、WO2017/118700A1、WO2017/118703A1、WO2017/118704A1和WO2017/118707A1中探索了基于通过可逆前药接头与水溶性载体部分(例如PEG)缀合而增加CNP的体内半衰期范围的扩展。然而，没有提供关于允许这些可逆缀合物稳定储存的制剂的信息。
[0006]这样的CNP缀合物的药物制剂必须提供足够的CNP缀合物稳定性，以避免在储存过程中CNP过早释放，其中聚合物通过可逆键合附接至CNP。在聚合物和CNP之间的可逆键合在储存过程中降解的情况下，容易获得的药物的浓度会增加，这可引起施用时出现过量的风险，这可导致低血压。
[0007]另外，在储存期间释放的任何药物在应用于患者时受到快速的肾脏清除，因此长效组合物提供治疗上相关的药物量的时间减少了。这产生了未满足医疗需求的风险。
[0008]此外，已知CNP或其变体、缀合物或衍生物在储存过程中可经历降解反应，这可导致在相应的制剂中形成杂质/肽损伤，诸如：
[0009]·
由蛋氨酸(Met/M)残基氧化为蛋氨酸亚砜和蛋氨酸砜而生成的降解产物；
[0010]·
由天冬氨酸(aspartic acid)或天冬氨酸残基(Asp/D)异构化为异天冬氨酸(isoaspartic acid)或异天冬氨酸(isoaspartate)(例如通过琥珀酰亚胺中间体)而生成的降解产物；
[0011]·
由天冬酰胺残基(Asn/N)脱酰胺作用为天冬氨酸(aspartic acid)或天冬氨酸(aspartate)和/或异天冬氨酸(isoaspartic acid)或异天冬氨酸(isoaspartate)(例如通过琥珀酰亚胺中间体)而生成的降解产物；
[0012]·
由谷氨酰胺残基(Gln/Q)脱酰胺作用为谷氨酸或异谷氨酸(例如通过戊二酰亚胺中间体)而生成的降解产物；
[0013]·
由谷氨酸(glutamic acid)或谷氨酸残基(Glu/E)通过戊二酰亚胺中间体异构化为异谷氨酸(isoglutamic acid)或异谷氨酸(isoglutamate)而生成的降解产物；和
[0014]·
由肽聚集而生成的聚集体。
[0015]由于在储存过程中可形成的上述降解产物或低聚物可损害CNP部分的生物活性，因此希望使其形成减到最小。此外，CNP部分和聚合物部分之间的可逆键合使包含CNP缀合物的药物制剂的储存具有挑战性。
[0016]因此，重要的是鉴定包含通过可逆接头与聚合物部分共价键连接的CNP的CNP缀合物的合适制剂，其中即使在长期储存后，该肽也会表现出可接受的杂质概况和有限的CNP过早释放。
[0017]因此，本专利技术的目的是至少部分地克服上述缺点。
[0018]该目的用干燥药物制剂实现，其中所述干燥药物制剂包含CNP缀合物、缓冲剂和填充剂，且其中CNP缀合物包含与聚合物部分，其共价和可逆地缀合至聚合物部分。
[0019]令人惊讶地发现，本专利技术的干燥药物制剂允许稳定的长期储存。P3
[0020]在本专利技术的含义内，术语如下使用。
[0021]如本文中所用，术语“约”与数值的组合用于表示一个范围，其为数值加上和减去不超过所述数值的10％的范围，并包括数值加上和减去不超过所述数值的10％，在某些实施方式中，不超过所述数值的8％，在某些实施方式中，不超过所述数值的5％，在某些实施方式中，不超过所述数值的2％。例如，短语“约200”用于意指200+/
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10％的范围并包括200+/
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10％，即180至220的范围并包括180至220。在某些实施方式中，为200+/
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8％，即184至216的范围并包括184至216；在某些实施方式中，范围为200+/
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5％，即190至210的范围并包括190至210；在某些实施方式中，为200+/
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2％，即196至204的范围并包括196至204。应当理解，给出为“约20％”的百分数并不是指“20％+/
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10％”，即10％至30％的范围并包括10％至30％，而“约20％”是指18％至22％的范围并包括18％至22％，即所述数值20的加和减10％。
[0022]如本文所用，术语“抗微生物剂”是指化学物质，诸如杀死或抑制微生物生长的化学物质，诸如细菌、真菌、酵母、原生动物、霉菌)和/或破坏病毒。
[0023]如本文所用，术语“抗吸附剂”主要是指离子型或非离子型表面活性剂、蛋白质或可溶性聚合物，其用于竞争性地涂覆或吸附至包含制剂的容器的内表面。选择的赋形剂浓度和类型取决于要避免的效果，但通常就在临界胶束浓度(CMC)以上的界面处形成单层表面活性剂。
[0024]如本文所用，术语“填充剂”是指为干燥或冻干制剂提供结构的化合物。将填充剂添加到制剂中以增加干燥或冻干制剂的总质量。除了提供药学上可接受的制剂外，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种干燥药物制剂，其中，所述药物制剂包含CNP缀合物、缓冲剂和填充剂，且其中所述CNP缀合物包含共价和可逆地缀合至聚合物部分的CNP部分。2.根据权利要求1所述的干燥药物制剂，其中，所述缓冲剂选自：琥珀酸、柠檬酸、乳酸、醋酸、谷氨酸、富马酸、天冬氨酸、戊二酸、磷酸、组氨酸、葡萄糖酸、酒石酸、苹果酸，及其混合物。3.根据权利要求1或2所述的干燥药物制剂，其中，所述缓冲剂是琥珀酸。4.根据权利要求1至3中任一项所述的干燥药物制剂，其中，所述填充剂选自：海藻糖、甘露醇、蔗糖、棉子糖、明胶、乳糖、磷酸氢钙、山梨糖醇、木糖醇、甘氨酸、组氨酸、羟乙基淀粉、右旋糖、右旋糖酐、丙二醇，及其混合物。5.根据权利要求1至4中任一项所述的干燥药物制剂，其中，所述填充剂选自：海藻糖、蔗糖和甘氨酸。6.根据权利要求1至5中任一项所述的干燥药物制剂，其中，所述填充剂是海藻糖。7.根据权利要求1至6中任一项所述的干燥药物制剂，其中，本发明的干燥药物制剂包含一种或多种其他赋形剂。8.根据权利要求7所述的干燥药物制剂，其中，所述一种或多种其他赋形剂选自：防腐剂、稳定剂、抗吸附剂、冷冻保护剂、氧化保护剂和其它辅助剂。9.根据权利要求1至8中任一项所述的干燥药物制剂，其中，本发明的干燥药物制剂包含稳定剂。10.根据权利要求1至9中任一项所述的干燥药物制剂，其中，本发明的干燥药物制剂包含防腐剂。11.根据权利要求1至10中任一项所述的干燥药物制剂，其中，本发明的干燥药物制剂包含抗吸附剂。12.根据权利要求1至11中任一项所述的干燥药物制剂，其中，本发明的干燥药物制剂包含冷冻保护剂。13.根据权利要求1至12中任一项的干燥药物制剂，其中，本发明的干燥药物制剂包含氧化剂保护剂。14.根据权利要求1至13中任一项所述的干燥药物制剂，其中，本发明的干燥药物制剂包含选自以下的其他赋形剂：湿润剂、粘度调节剂和抗生素。15.根据权利要求1至14中任一项所述的干燥药物制剂，其中，所述药物制剂包含pH调节剂。16.根据权利要求15所述的干燥药物制剂，其中，所述pH调节剂选自：Tris、氢氧化钠、氢氧化钾、赖氨酸及其混合物。17.根据权利要求15或16所述的干燥药物制剂，其中，所述pH调节剂是Tris。18.根据权利要求1至17中任一项所述的干燥药物制剂，其中，所述药物制剂包含CNP缀合物、琥珀酸、海藻糖和Tris。19.根据权利要求1至18中任一项所述的干燥药物制剂，其中，所述CNP部分具有SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：25或SEQ ID NO：30的序
列。20.根据权利要求1至19中任一项所述的干燥药物制剂，其中，所述CNP部分具有SEQ ID NO：24的序列。21.根据权利要求1至20中任一项所述的干燥药物制剂，其中，所述聚合物部分包含选自以下的聚合物：2
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甲基丙烯酰基
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乙氧基磷酰基胆碱、聚(丙烯酸)、聚(丙烯酸酯)、聚(丙烯酰胺)、聚(烷氧基)聚合物、聚(酰胺)、聚(酰氨基胺)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(天冬酰胺)、聚(丁酸)、聚(乙醇酸)、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚(己内酯)、聚(碳酸酯)、聚(氰基丙烯酸酯)、聚(二甲基丙烯酰胺)、聚(酯)、聚(乙烯)、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(磷酸乙酯)、聚(乙基噁唑啉)、聚(乙醇酸)、聚(丙烯酸羟乙基酯)、聚(羟乙基
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噁唑啉)、聚(羟甲基丙烯酸酯)、聚(羟丙基甲基丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸羟丙基酯)、聚(羟丙基噁唑啉)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(乳酸)、聚乳酸
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乙醇酸共聚物、聚(甲基丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(甲基噁唑啉)、聚(有机膦腈)、聚(原酸酯)、聚(噁唑啉)、聚(丙二醇)、聚(硅氧烷)、聚(氨基甲酸酯)、聚(乙烯基醇)、聚(乙烯基胺)、聚(乙烯基甲基醚)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、硅酮、纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、壳多糖、脱乙酰壳多糖、葡聚糖、糊精、明胶、透明质酸和衍生物、功能化的透明质酸、甘露聚糖、果胶、鼠李糖半乳糖醛酸、淀粉、羟烷基淀粉、羟乙基淀粉和其它基于碳水化合物的聚合物、木聚糖，及其共聚物。22.根据权利要求1至21中任一项所述的干燥药物制剂，其中，基于所述干燥药物制剂的总重量，所述制剂包含：所述制剂包含：23.根据权利要求1至22中任一项所述的干燥药物制剂，其中，基于所述干燥药物制剂的总重量，所述制剂包含：24.根据权利要求1至23中任一项所述的干燥药物制剂，其中，所述CNP缀合物为式(Ia)或(Ib)：或(Ib)：其中，
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D是CNP部分；
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L1‑
是可逆接头部分；
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L2‑
是单一化学键或间隔区；
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Z是聚合物部分；x是选自以下的整数：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15和16；且y是选自以下的整数：1、2、3、4和5。25.根据权利要求24所述的干燥药物制剂，其中，式(Ia)的x是选自以下的整数：1、2、...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：阿森迪斯药物生长障碍股份有限公司，
类型：发明
国别省市：