单剂量包装的克霉唑液体组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种单剂量包装单元，所述单元为吹填密封(BFS)容器，所述容器包含无菌药物或兽医用液体组合物，所述组合物为溶液，其中：a)所述组合物包括治疗有效量的克霉唑或其药学或兽医学可接受的盐以及一种或多种药学或兽医学可接受的赋形剂或载体，并且b)所述容器的容积为0.05至8mL，条件是相对于组合物总重量，所述组合物的水含量等于或低于4重量％。本发明专利技术还涉及一种次级包装，其包括一个或多个单剂量包装单元。剂量包装单元。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】单剂量包装的克霉唑液体组合物
[0001]本申请要求2019年2月19日提交的欧洲专利申请19382120.4的权益。


[0002]本专利技术属于医学和药物包装工业的领域。特别地，本专利技术涉及一种单剂量包装的液体药物或兽医用组合物，其包含克霉唑或其盐，更特别地，本专利技术涉及一种克霉唑组合物，其放置在单剂量吹填密封(BFS)容器中。

技术介绍

[0003]克霉唑为化合物1
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[(2
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氯苯基)二苯甲基]咪唑的国际非专利药品名称(International Nonproprietary Name；INN)。克霉唑的CAS登记号为23593
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1，并且其化学结构显示如下：
[0004][0005]克霉唑显示出广谱抗真菌活性。其作用机制是基于对细胞膜产生所需的固醇(特别是麦角固醇)的生物合成的抑制，因此改变真菌细胞壁的渗透性，并最终导致细胞裂解。
[0006]克霉唑为皮肤病学和妇科学中所使用的广为接受的药物。其可以多种制剂供使用，包括乳膏(例如，油和水乳剂)、片剂、胶囊、阴道栓剂、喷剂和溶液。
[0007]在获批的液体制剂中，可以提到的有例如克霉唑在Macrogol 400中的1.0％w/v溶液，其被批准用于治疗由皮肤癣菌、酵母菌、霉菌和其他真菌所致的所有真菌性皮肤感染，并且特别适用于多毛皮肤和外耳(外耳炎)和中耳(耳真菌病)的真菌感染。这种克霉唑溶液容纳在20mL多剂量容器中，所述容器由具有滴管插入件和螺纹盖的高密度聚乙烯(HDPE)瓶制成。然而，这种溶液不是无菌的。
[0008]已知，外耳炎可导致鼓膜穿孔。因此，出于安全原因，美国食品和药物管理局(FDA)要求在不完整的鼓膜中应用的耳用药物必须是灭菌的。
[0009]在多剂量容器的情况下，诸如上文提到的容器，防止组合物在打开容器之后被污染的一个选项是在制剂中包括防腐剂。然而，众所周知，防腐剂可能具有刺激性和/或不被患者很好地耐受，特别是当将制剂应用于敏感性皮肤区域或粘膜时。
[0010]与多剂量容器不同，单剂量容器所容纳的药物组合物的量旨在用于单剂量施用。一旦单剂量容器被打开，就不可重新密封。此外，在打开容器之后迅速使用药物这一事实保证了制剂在使用之前的无菌。因此，考虑到FDA要求，容纳无菌克霉唑滴耳液的单剂量容器为值得开发的选项。然而，目前尚没有容纳在一次性包装中以用于单次使用的基于克霉唑溶液的获批产品。
[0011]本领域中已知若干灭菌技术。例如，可以通过将待灭菌的制剂暴露于高温(热灭菌)、电离辐射(辐射灭菌)、化学液体或气体(液体或气体灭菌)或通过过滤组合物(过滤灭菌)来实现无菌。传统的无菌加工允许通过在过程中单独地对容器、材料和设备进行灭菌来实现最终无菌的成品药，得到统一的经过灭菌的产品。在传统的无菌加工中，容器经过清洁和灭菌被供应至填充线，或在无菌填充线内被清洁和灭菌。在填充之前，将塑料容器洗涤、干燥、灭菌和冷却。无菌加工中使用的灭菌方法包括通过将溶液溶解于溶剂(诸如，注射用水(WFI))中，其中溶液穿过灭菌过滤器或膜，来对其进行过滤。过滤灭菌用于组分可溶且可能受到热的不利影响的情况。干热灭菌为另一种用于对热稳定且不溶解的组分进行灭菌的有效方法。辐照也可用于对一些组分进行灭菌。传统无菌加工，涉及填充打开的玻璃瓶或小瓶，要求制造商在关键的加工区域始终维持无菌条件。遗憾的是，过去数十年的大多数液体成品药污染均来自于传统无菌加工设施中产生的产物。内毒素为潜在的致热污染物，基本上与死亡的细菌细胞物质有关，可导致患者的严重反应，为无菌成品药的制造中认真考量的安全问题。
[0012]另一方面，吹填密封(BFS)技术现在被包括FDA在内的各种医学监管机构广泛认为是药物组合物的无菌加工的优选形式。BFS技术是在机器内部的无菌封闭区域中进行的无人工干预的连续工艺，包括以下步骤：“形成”要容纳无菌药物组分的容器(例如，通过对模具吹气)；将容器“填充”药物组分；以及将容器“密封”。因此，这项技术可用于无菌地制造无菌药物液体制剂。
[0013]US20090011045公开了药物组合物，特别是悬浮液，其含有在液体基本成分中的抗感染剂，等分在初级包装装置(特别是管)中，以用于仅一次施用。然而，此文章没有教导包装在吹填密封(BFS)容器中的单剂量组合物。此文章中公开的组合物还可含有抗真菌剂，诸如克霉唑，其通常以0.01重量％
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10重量％的比例用于制剂中。水可以用作辅助物质。特别地，US20090011045公开水、甘油、丙二醇或聚乙二醇可以用作水性基本成分。可替换地，天然动物油或植物油、合成油和半合成油或脂肪可以用作油性基本成分。此外，悬浮液通常含有防腐剂和/或抗氧化剂，并且不是灭菌的。此外，此文章没有公开单剂量容器中所容纳的组合物的任何稳定性数据。
[0014]US20150297588公开无菌耳用制剂，其包含抗细菌剂和抗真菌剂(诸如克霉唑)。此文章中公开的制剂包含载体，例如矿物油，其含有增稠剂，如蜡。还公开了，将克霉唑在蜡和矿物油的混合物中热灭菌至121℃，持续1.5h，并且一旦已将制剂的各组分灭菌，便将它们在无菌条件下混合并匀化且添加至注射器中。根据US20150297588的专利技术人，仅需要施用一次浓稠的悬浮液来根除广泛的真菌和细菌感染以及同时发生的炎症。然而，此文章没有教导单剂量包装的组合物，并且更不必说包装在吹填密封(BFS)容器中的单剂量组合物。
[0015]此外，US20150297588中描述的半固体制剂有若干缺点。首先，如该专利申请的专利技术人所承认的，病人的听力由于施用悬浮液而受到影响，并且他们需要在治疗之后5至7天内才恢复正常的听力。事实上，由于制剂在耳道中保留数天，有可能造成不希望的副作用，诸如疼痛、瘙痒和头晕。另外，如US20150297588的专利技术人所承认的，悬浮液不可以由患者自己施用，而是需要医生的干预。
[0016]最后，US20150297588的专利技术人断定克霉唑没有显示出任何显著的降解。然而，热灭菌处理不仅可能影响活性成分的稳定性，还可能影响赋形剂的稳定性。就这一点而言，已
知例如，US20150297588中提到的组合物中所包含的增稠剂(诸如石蜡)以及在通过干热或辐射工艺灭菌期间可能不稳定的许多其他赋形剂必须在不超过40℃的温度下储存在密闭良好的容器中。因此，这些类型的赋形剂将不适于进行加热或辐射灭菌处理。
[0017]US20150297588中公开了，观察到制剂在室温下的分层或相分离。这可能提示，赋形剂的灭菌过程不足，或者体系本身在室温下不稳定。在任何情况下，明显的是，仅在低于20℃下灭菌的产品在市场推销该产品时具有明显的劣势。当相分离时，活性成分失去其均质性，并且当应用于耳道时，其将异质地分布，可能在一些区域中聚积或在其他区域中不存在。此外，US20150297588的专利技术人承认，对顶层和底层的分析指示，活性成分的含量不是均质的，并且在一些情况下，活性成分似乎一直沉淀在本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种单剂量包装单元，所述单元为吹填密封(BFS)容器，所述容器包含无菌药物或兽医用液体组合物，所述组合物为溶液，其中：a)所述组合物包括治疗有效量的克霉唑或其药学或兽医学可接受的盐以及一种或多种药学或兽医学可接受的赋形剂或载体，并且b)所述容器的容积为0.05mL至8mL，条件是相对于组合物总重量，所述组合物的水含量等于或低于4重量％。2.根据权利要求1所述的单剂量包装单元，其中相对于组合物总体积，克霉唑的治疗有效量为0.1重量％至5重量％。3.根据权利要求1
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2中任一项所述的单剂量包装单元，其中所述组合物包括增溶剂，所述增溶剂选自由以下组成的组：油、(C4‑
C
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)脂肪酸的(C1‑
C
18
)烷基酯、甘油酯、多元醇及其混合物。4.根据权利要求3所述的单剂量包装单元，其中所述增溶剂选自由以下组成的组：液体石蜡、轻质液体石蜡、摩洛哥坚果油、玉米油、棕榈油、椰子油、棉子油、花生油、菜籽油、葵花籽油、芝麻油、豆油、红花油、杏仁油、蓖麻油、橄榄油、油酸乙酯、油酸癸酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、异硬脂酸异硬脂醇酯、乳酸肉豆蔻酯、辛酸三甘油酯、辛酸/癸酸三甘油酯、己酸三甘油酯、癸酸三甘油酯、月桂酸三甘油酯、月桂酸/辛酸/癸酸三甘油酯、乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、丁二醇、甘油、二甘油、聚甘油及其混合物。5.根据权利要求4所述的单剂量包装单元，其中所述增溶剂为聚乙二...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：萨尔瓦特实验室股份有限公司，
类型：发明
国别省市：