眼用组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种无菌眼用组合物，所述组合物包含蓖麻油和中链甘油三酯；还涉及所述组合物在医药中的应用，特别是用于治疗和/或预防选自由干眼症、结膜炎、皮炎、眼睑炎、睑内翻、眼睑松弛综合征、甲状腺眼病、翼状胬肉、结膜松弛症、由防腐剂引起的上皮损伤、由眼部手术引起的上皮或前房损伤、角膜缘细胞缺乏、由物理或化学试剂引起的角膜溃疡、角膜炎、巩膜下炎和葡萄膜炎所组成的组的眼部疾病。

Ophthalmic composition

The invention relates to a composition for use in sterile eye, comprising castor oil and medium chain triglycerides; application also relates to the composition in medicine, especially for treating and / or prevention of selected dry eye, eyelid inflammation, conjunctivitis, dermatitis, entropion, blepharochalasis syndrome, thyroid ophthalmopathy, pterygium conjunctivochalasis, caused by preservatives, epithelial damage, caused by eye surgery or anterior chamber injury, corneal epithelial cell deficiency, by physical or chemical reagent induced keratitis, corneal ulcer, subscleral arthritis and uveitis group consisting of eye diseases.

【技术实现步骤摘要】
眼用组合物
本专利技术涉及眼用组合物，所述组合物包括蓖麻油和中链甘油三酯的混合物及其用于治疗眼部疾病的用途。
技术介绍
角膜是眼睛的透明部分，其覆盖虹膜、瞳孔和前房。人类的角膜有多层。最外层是角膜上皮，这是一种生长快速且容易再生的细胞的极薄的多细胞上皮组织层(非角质化的复层鳞状上皮细胞)，由眼泪保持湿润。角膜上皮的不规则或水肿会破坏空气/泪膜界面的平滑度，该界面是眼睛总屈光力的最重要的组成部分，从而降低视敏度。角膜上皮与结膜上皮连续，并由几层细胞组成，在暴露的层上这些细胞不断地脱落，而通过在基底层中的增殖而再生。结膜处于眼皮内侧并覆盖巩膜。它由复层的柱状上皮细胞和具有杯状细胞的非角质化的复层柱状上皮细胞构成。结膜通过产生粘液和眼泪(虽然与泪腺相比产生较少量的眼泪)来帮助润滑眼睛。它还有助于免疫监视并帮助防止微生物进入眼睛。覆盖眼睛的泪膜，也称角膜前膜，具有三个不同的层，由最外层开始为：脂质层、水层和粘液层。粘液层覆盖角膜，提供亲水层并使泪膜均匀分布。存在于泪膜中的粘蛋白用于保持眼睛表面的水化，并在眨眼时为眼睛表面的细胞和结膜之间提供润滑和抗粘合的性质，并有助于上皮屏障以防止病原体结合到眼睛表面。结膜和角膜的病症是眼部疾患的常见病源，因为眼睛的表面暴露于各种外部影响，并尤其对外伤、感染、化学刺激、过敏反应和干燥敏感。结膜和/或角膜的再上皮化和/或粘蛋白产生的增加，特别是MUC1和MUC5AC，是治疗几种眼部疾病的策略，例如干眼症(包括干燥性角膜结膜炎、眼球干燥症、干燥症和肖格伦综合征)，结膜炎(包括过敏性结膜炎、春季角膜结膜炎、特应性角膜结膜炎、类天疱疮、史蒂芬斯-强森综合征、中毒性表皮坏死松解症、病毒性角膜结膜炎和边缘角膜结膜炎)，皮炎(包括接触性皮炎、特应性皮炎)，眼睑炎(包括慢性前睑缘炎、慢性后睑缘炎)，睑内翻(包括麻痹性睑内翻、退行性睑内翻)，眼睑松弛综合征，甲状腺眼病，翼状胬肉，结膜松弛症，由防腐剂引起的上皮损伤，由眼部手术引起的上皮或前房损伤，角膜缘细胞缺乏，由物理或化学试剂引起的角膜溃疡，角膜炎(包括间质性坏死性角膜炎、柯根氏综合征、蚕食性角膜溃疡、神经营养性角膜炎、暴露性角膜炎，结晶状感染性角膜炎(crystallineinfectiouskeratitis)、辛哲森浅表性点状角膜炎(Thygeson'ssuperficialpunctatekeratitis)，丝状角膜炎，复发性角膜上皮糜烂，上皮营养不良和梅斯曼营养不良(Meesmann'sdystrophy))，巩膜下炎和葡萄膜炎。干眼症是引起泪膜和眼表改变的常见病。当眼睛不能正常产生眼泪或当眼泪不具有恰当的稳定性和蒸发太快时会发生干眼症。未经治疗的干眼症能引起眼部感染、角膜溃疡和失明[Colligrisetal.,ExperOpinPharmacother.2014,15,1371-1390]。本专利技术中所用术语，干眼症包含干燥性角膜结膜炎、眼球干燥症、干燥症和肖格伦综合征。治疗干眼症的一种疗法是治疗受损的角膜上皮[Versuraetal.,Cornea.2013,32,412-418]。此外，有报道，在干眼综合症的患者中眼粘蛋白的表达水平，特别是MUC1、MUC2、MUC4和MUC5AC的表达水平，显著下降[Corralesetal.,InvestOphthalmolVisSci.2011,52,8363-8369；Uchinoetal.,JAMAOphthalmol.2014,132,985-992]。因此，促进粘蛋白，尤其MUC5AC的产生也有希望是治疗干眼症的一种疗法。这种治疗途径的实例描述于Toda等(Amer.J.Ophthalmology.2014,157,616-622)及Arakaki等(PLOSOne,2014,9(5),e98390(1-7))的文章中。而且，眼睛表面的润滑以及帮助眼泪保留在眼睛的表面改善了干眼症的症状。因此，已公开用人工泪液制剂，如含蓖麻油或中链甘油三酯的脂质基人工泪液制剂来治疗干眼疾病[Simmonsetal.,ClinicalTherapeutics.2015,37,858-868；Hasegawaetal.,JVetMedSci.,2014,76,1219-1224；Kaercheretal.,ClinicalOphthalmology.2014,8,1147-1155；Zhangetal.,Nanothecnology.2014,25,125101；etal.,ContactLensAnteriorEye.2010,33,76-82；Khanaletal.,Cornea.2007,26,175-181；Mohanetal.,IntJPharmBioSci.2012,3,1-13；WO2014/153733A1；WO2013/086449A1；WO2013/086438A1；WO2010/141648A2]。结膜炎是引起结膜充血和炎症的常见疾病。本专利技术中所用的术语，结膜炎包括过敏性结膜炎、春季角膜结膜炎、特应性角膜结膜炎、类天疱疮、史蒂芬斯-强森综合征、中毒性表皮坏死松解症、病毒性角膜结膜炎和边缘角膜结膜炎。过敏性结膜炎(由对诸如花粉或尘螨之类的物质的过敏反应引起)和春季角膜结膜炎(尤其影响年轻男孩的过敏眼病)可造成角膜损伤[Mimuraetal.,CurrEyeRes.2012,37,864-870；Miyoshietal.,Cornea.2001,20,743-747]。特应性角膜结膜炎(最经常发生在有特应性皮炎史的患者中的一种慢性过敏性眼病)的特征在于对粘蛋白，尤其是MUC16和MUC5AC的表达的改变。在Mantelli等(CurrOpinAllergyClinImmuniol.2008,8(5),477-483)的文章中报道了在患有春季角膜结膜炎的患者中用抗过敏和抗炎症药的成功治疗与MUC5AC的表达增加有关，而MUC5AC的表达在患该病的患者中是降低的。在Kardon等(InvestigativeOphthalmology&VisualScience,1999,40(7),1328-1335)的文章中报道，通过同源重组而缺失MUCI功能蛋白导致小鼠结膜炎和眼睑炎的频率和严重性增加。因此，再上皮化和促进粘蛋白(尤其是MUC5AC)的表达是治疗这些疾病的关键因素。目前，对结膜炎的常规治疗包括含有抗生素、抗组胺或类固醇的眼用组合物。苯扎氯铵(BAK)，这种最常用于滴眼液的防腐剂已在实验室、试验和临床研究中证实了其毒性作用。已显示它能引起角膜上皮屏障的损坏[Baudouinetal.,ProgRetinEyeRes.2010,29m312-334；Barabinoetal.,InvestOphthalmolVisSci.2014,55,6499-6504；Liuetal.,ChinMedJ.,2015,128,2444-2449]。在Dorennavar等(IndianJ.Clin.andExper.Ophthalmology,2015；1(4):191-196)的文章中公开了吲达帕胺(rebapamide)，一种通过MUC1和MUC4基因表达介导的增加粘蛋白的本文档来自技高网...

【技术保护点】
无菌眼用组合物，包括a)包括蓖麻油和中链甘油三酯的油相，b)一种或多种表面活性剂和c)水相，其中所述组合物具有5.0～9.0的pH。

【技术特征摘要】
2016.07.07 EP 16382321.41.无菌眼用组合物，包括a)包括蓖麻油和中链甘油三酯的油相，b)一种或多种表面活性剂和c)水相，其中所述组合物具有5.0～9.0的pH。2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物不包括以下任何一种活性组分：美苏帕玛、索他洛尔和环孢霉素A。3.根据前述权利要求中任意一项所述的组合物，其中所述蓖麻油和所述中链甘油酯的重量比为50:1到1:50，优选10:1到1:10，更优选1.5:1到1:1.5，更优选1:1。4.根据前述权利要求中任意一项所述的组合物，其中相对于所述组合物的总重量，蓖麻油和中链甘油三酯的总量为0.05～70wt％。5.根据前述权利要求中任意一项所述的组合物，其中所述中链甘油三酯为辛酸/癸酸甘油三酯。6.根据前述权利要求中任意一项所述的组合物，进一步包括一种或多种除所述蓖麻油和所述中链甘油三酯外的油，优选其中所述一种或多种除所述蓖麻油和所述中链甘油三酯外的油选自由以下物质组成的组：油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、异硬脂酸异硬脂酸酯、乳酸肉豆蔻酯、羟基硬脂酸乙基己基酯、壬酸乙基己基酯、三乙基己酸、异十六烷、矿物油、植物油、三异壬精、C12-15烷基苯甲酸酯及其混合物，所述植物油尤其是摩洛哥坚果油。7.根据前述权利要求中任意一项所述的组合物，其中所述一种或多种表面活性剂的所得亲水-亲油平衡值为10～16，优选其中所述一种或多种表面活性剂选自由聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇月桂酸酯及其混合物所组成的组，更优选其中所述表面活性剂为聚氧乙烯35蓖麻油。8.根据前述权利要求中任意一项所述的组合物，其中相对于所述组合物的总重量，所述表面活性剂的总量为0.1～40wt％。9.根据前述权利要求中任意一项所述的组合物，进一步包括一种或多种肌肉弹性调节剂，优选其中所述一种或多种肌肉弹性调节剂选自由氯化钠、甘油、丙二醇及其混合物所组成的组。10.根据前述权利要求中任意一项所述的组合物，进一步包括一种或多种pH调节剂，优选其中所述一种或多种pH调节剂选自由三(羟甲基)氨基甲烷、三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠及其混合物所组成的组。11.根据前述权利要求中任意一项所述的组合物，进一步包括相对于所述组合物的总重量，0.1～10wt％的一种或多种增粘剂，所述一种或多种增粘剂选自由海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、结冷胶、壳聚糖或其衍生物，及其混合物所组成的组。12.根据前述权利要求中任意一项所述的组合物，进一步包括一种或多种活性成分，所述一种或多种活性成分选自蔓越莓提取物、智力酒果提取物、视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯、视黄醇丙酸酯、胆钙化醇、麦角钙化醇、生育酚乙酸酯及其混合物所组成的组。13.根据前述权利要求中任意一项所述的组合物，其中相对于所述组合物的总重量，所述组合物包括至少80wt％的水。14.根据前述权利要求中任意一项所述的组合物，为纳米乳剂形式。15.根据前述权利要求中任意一项所述的组合物用于医药。16.根据权利要求1～14中任意一项所述的组合物用于治疗和/或预防选自由如下疾病所组成的组中的眼部疾病：干眼症(包括干燥性角膜结膜炎、眼球干燥症、干燥症和肖格伦综合征)，结膜炎(包括过敏性结膜炎、春季角膜结膜炎、特应性角膜结膜炎、类天疱疮、史蒂芬斯-强森综合征、中毒性表皮坏死松解症、病毒性角膜结膜...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗朗西斯·伊斯基耶多·托雷斯，桑德拉·马尔桑·桑乔，伊莎贝尔·德尔加多·加南，
申请(专利权)人：萨尔瓦特实验室股份有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙,ES