一种抗艾滋病药物依法伟伦中间体环丙基乙炔的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种抗艾滋病药物依法伟伦中间体环丙基乙炔的制备方法，以环丙基甲基酮为原料，五氯化磷为氯化剂，在催化剂作用下，有机溶剂中反应生成α,α‑二氯乙基环丙烷与三氯氧磷，减压精馏去除三氯氧磷，α,α‑二氯乙基环丙烷在三乙胺的作用下脱去一份氯化氢，生成ɑ‑氯乙烯基环丙烷，再在强碱的作用下进一步脱去一份氯化氢生成环丙基乙炔。采用减压精馏法去除三氯氧磷，避免了在冰水中水解三氯氧磷，生成大量的含磷废水，回收的三氯氧磷经简单精馏可综合利用,三废减少，成本降低；采用反应精馏技术由ɑ‑氯乙烯基环丙烷制备环丙乙炔，具有转化率高、选择性好、能耗低等优点，适合工业化生产。

Preparation of an anti AIDS drug vinylic intermediate cyclopropyl acetylene

The invention discloses a preparation method of cyclopropyl acetylene, an intermediate of anti-AIDS drug legally Wei Lun. With cyclopropyl methyl ketone as raw material and phosphorus pentachloride as chlorinating agent, under the action of catalyst, the organic solvent reacts to form alpha, alpha_dichloroethyl cyclopropane and phosphorus oxychloride, and the vacuum distillation removes phosphorus oxychloride, alpha, alpha_dichloride. Chloroethyl cyclopropane removes a portion of hydrogen chloride under the action of triethylamine to form chlorovinyl cyclopropane, and then further removes a portion of hydrogen chloride under the action of strong base to form cyclopropyl acetylene. Reduced pressure distillation was used to remove phosphorus oxychloride, avoiding hydrolysis of phosphorus oxychloride in ice water, resulting in a large number of phosphorus-containing wastewater. The recovered phosphorus oxychloride could be comprehensively utilized by simple distillation, and the three wastes could be reduced and the cost could be reduced. The advantages of good sex and low energy consumption are suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种抗艾滋病药物依法伟伦中间体环丙基乙炔的制备方法
本专利技术涉及环丙基乙炔的合成
，具体地说，是一种抗艾滋病药物依法伟伦中间体环丙基乙炔的制备方法。
技术介绍
依法伟伦(Efavirenz，也称DMP266)，化学名为(4s)-6-氯-(环丙乙炔)-4-(三氟甲基)-苯并-1,4-二氢噁唑-2-酮。这一药物是由美国Merck公司研制，且已于1999年通过美国食品药品监督管理局(FDA)审批。这一药物是公认最有效的抗与治疗HIV-病毒的的药物。而环丙基乙炔是合成这一药物必须使用的原料，由此环丙乙炔的高效与绿色合成也引起了化学工作者的关注。环丙基乙炔最早是通过氯代戊炔在丁基锂作用下环合合成与生产的，由于丁基锂价格高而且使用太危险，其生产规模受到严重限制。随环丙乙炔需求量的增加，1997年中科院上海有机所开发公司完成了用环丙基甲基酮经过氯化、消除与成炔三步反应合成与生产环丙基乙炔的新工艺(化学合成方程式见式1)。这一方法的成功，大大降低了生产的安全风险，也明显降低了环丙基乙炔的生产成本，使依法伟伦规模化生产成为可能。但这一方法使用五氯化磷作为氯化试剂，在氯化反应的同时生成大量的副产物三氯氧磷，生成的三氯氧磷又能和氯代产物与溶剂互溶成为均相体系，较难用常规方法回收生成的三氯氧磷。而且生成的氯代产物又有明显的热敏性，使的三氯氧磷的分离回收变的更为困难。在早前的生产技术中，采用加入大量的二甲胺，使三氯氧磷转化成六甲基磷酰三胺，同时将氯化产物脱去一个氯生成环丙基氯代烯(化学合成方程式见式2)。通过这一反应，可以将三氯氧磷转化成了稳定的六甲基磷酰三胺，同时将不稳定的氯代物也转化成了稳定的环丙基氯代烯，由于稳定性明显增加，就可以通过精馏获得稳定的环丙基氯代烯与溶剂。在这一反应过程中，三分子二甲胺用于与三氯氧磷生成六甲基磷酰三胺，三分子二甲胺与氯化氢成二甲胺盐酸盐，另一分子二甲胺用于与氯代产物反应生成环丙基氯代烯。所以这一方法需要加入大量的二甲胺，一般用量是环丙甲基酮的八倍左右。由于反应时投入的五氯化磷是过量的，导致生成的六甲基磷酰三胺纯度太低，在后期无法获得纯的六甲基磷酰三胺产品。后又因六甲基磷酰三胺本身的被认为是潜伏的致癌物，它的使用受到限制，需求量明显减少，也没了回收与利用价值。随着含有大量六甲基磷酰三胺的高沸点残液的增加，环丙乙炔生产过程导致的环境压力日益增加。由于这一方法使用大量二甲胺，生成的六甲基磷酰三胺又得不到合利利用，导致其原料成本与环境成本均太高，而无法继续。随着成本压力的增加，生成环丙基乙炔过程生成的三氯氧磷也曾使用在冰水冷却下用纯碱等碱分解与中和的方法。这时部分三氯氧磷被碱水分解成磷酸与盐酸，又与碱生成磷酸盐与盐酸盐。但反应生成的氯代产物在有水存在时极不稳定，除部分水解回到环丙甲基酮外，多数会发生开环副反应而成为无法利用的副产物。因此，这一处理过程需要在尽可能短的时间内完成。另外，三氯氧磷转化成磷酸盐与盐酸盐后，导致废水中磷酸盐与盐酸盐浓度太高，废水又无法用常规的处理方法进行处理。为解决这一废水问题，必须将废水进行浓缩，再将浓缩得到的盐作为固废进行处理。这一方法减少了二甲胺的使用，相对减少了原料成本，但废水处理成本仍然很高。三氯氧磷是一种无色透明的发烟液体，它常压沸点是105.8℃，熔点是1.25℃。它也是一种常用的化工基础原料，可用于生产各种磷酸酯、有机磷农药等，年需求量达到几十万吨的规模。由于三氯氧磷是一种有用的基础化工原料，有着广泛的用途，如果将生产环丙基乙炔过程中生成的三氯氧磷从反应体系分离出来，将其制备成商品三氯氧磷，则是既环保又有经济效益。根据反应体系中各种物质的特性，可以发现反应原料环丙甲基酮的沸点是112～114℃，五氯化磷基本无挥发性；生成的产物中三氯氧磷沸点是是105.8℃，氯代产物是130～132℃；环丙甲基酮也可以通过调节五氯化磷用量，使其基本反应完全。这样在反应产物体系中只有氯代产物、三氯氧磷与溶剂具有挥发性，具有通过精馏得到分离的可能性。随着选择的溶剂不同，三氯氧磷与溶剂的沸点差也会相应改变，精馏分离所需要的理论板数也就相应改变。为达到高效分离与回收三氯氧磷的目的，反应可以选择沸点低于三氯氧磷的溶剂，也可以选择沸点高三氯氧磷的溶剂。当选择沸点低三氯氧磷沸点的溶剂时，其沸点最好低于85℃，而选择沸点高于三氯氧磷沸点时应选择沸点高于125℃的溶剂为佳。相应基于氯代产物具有热敏性，其分解热敏温度在80℃左右，所以必须在减压条件下进行精馏。同时三氯氧磷的熔点是1.25℃，在冷却过程有可能会结晶，冷却液的温度也不能太低，对减压精馏时的真空度也有限制。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了解决上述环丙基乙炔制备过程中产生的含磷废水，而提供一种通过减压精馏的方法，回收三氯氧磷，达到资源综合利用，减少三废排放。本专利技术用五氯化磷氯化环丙甲基酮合成1-环丙基-1，1-二氯乙烷及副产物三氯氧磷，并通过高效精馏方法回收生成的三氯氧磷副产物，1-环丙基-1，1-二氯乙烷进一步制备环丙基乙炔的方法。本专利技术是通过以下技术方案来实现的：一种抗艾滋病药物依非维仑的中间体环丙基乙炔的制备方法，具体包括如下步骤：1)、将有机溶剂和五氯化磷加入反应瓶中，加入催化剂，开启搅拌，调节温度-10～50℃，然后，按物质的量比环丙基甲基酮:五氯化磷为1:0.98～1.10，滴加环丙基甲基酮，滴加完毕，保温1～10小时，将得到的反应液，通过减压精馏，回收反应生成的三氯氧磷；2)、塔釜残留液转移至反应瓶中，加入三乙胺，1-环丙基-1，1-二氯乙烷与三乙胺反应，并通过蒸馏得到ɑ-氯乙烯基环丙烷；3)、采用反应精馏技术，在强碱的作用下进一步脱去一份氯化氢生成环丙基乙炔，塔顶收集环丙基乙炔粗品，经精馏得到环丙基乙炔产品。作为进一步地改进，本专利技术所述的有机溶剂为氯苯、乙基环已烷，乙苯，二甲苯中的任意一种。作为进一步地改进，本专利技术所述的催化剂为三乙胺或吡啶。作为进一步地改进，本专利技术采用减压精馏方法回收反应生成的三氯氧磷。作为进一步地改进，本专利技术所述的减压精馏过程中控制压力1.0kPa～4.0kPa，回流比2～5，控制釜温≤80℃，收集5℃≤塔顶温度≤30℃的馏分为副产三氯氧磷。作为进一步地改进，本专利技术所述的步骤3)中采用反应精馏技术，ɑ-氯乙烯基环丙烷在强碱的作用下进一步脱去一份氯化氢生成环丙基乙炔，塔顶收集环丙乙炔粗品，经精馏得到环丙乙炔产品。作为进一步地改进，本专利技术所述的强碱包括氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种。本专利技术的有益效果如下本专利技术公开一种抗艾滋病药物依非维仑的中间体环丙基乙炔的制备方法，以环丙基甲基酮为原料，五氯化磷为氯化剂，在催化剂作用下，有机溶剂中反应生成α,α-二氯乙基环丙烷与三氯氧磷，减压精馏去除三氯氧磷，α,α-二氯乙基环丙烷在三乙胺的作用下脱去一份氯化氢，生成ɑ-氯乙烯基环丙烷，再在强碱的作用下进一步脱去一份氯化氢生成环丙基乙炔；采用反应精馏技术得到环丙基乙炔粗品，经精馏得到环丙基乙炔产品。采用减压精馏法去除三氯氧磷，避免了在冰水中水解三氯氧磷，生成大量的含磷废水，回收的三氯氧磷经简单精馏可综合利用,三废减少，成本降低；采用反应精馏技术由ɑ-氯乙烯基环丙烷制备环丙乙炔，具有转化率高、选择性好、能耗低等优本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗艾滋病药物依非维仑的中间体环丙基乙炔的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：1)、将有机溶剂和五氯化磷加入反应瓶中，加入催化剂，开启搅拌，调节温度‑10～50℃，然后，按物质的量比环丙基甲基酮:五氯化磷为1:0.98～1.10，滴加环丙基甲基酮，滴加完毕，保温1～10小时，将得到的反应液，通过减压精馏，回收反应生成的三氯氧磷；2)、塔釜残留液转移至反应瓶中，加入三乙胺，1‑环丙基‑1，1‑二氯乙烷与三乙胺反应，并通过蒸馏得到ɑ‑氯乙烯基环丙烷；3)、采用反应精馏技术，在强碱的作用下进一步脱去一份氯化氢生成环丙基乙炔，塔顶收集环丙基乙炔粗品，经精馏得到环丙基乙炔产品。

【技术特征摘要】
1.一种抗艾滋病药物依非维仑的中间体环丙基乙炔的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：1)、将有机溶剂和五氯化磷加入反应瓶中，加入催化剂，开启搅拌，调节温度-10～50℃，然后，按物质的量比环丙基甲基酮:五氯化磷为1:0.98～1.10，滴加环丙基甲基酮，滴加完毕，保温1～10小时，将得到的反应液，通过减压精馏，回收反应生成的三氯氧磷；2)、塔釜残留液转移至反应瓶中，加入三乙胺，1-环丙基-1，1-二氯乙烷与三乙胺反应，并通过蒸馏得到ɑ-氯乙烯基环丙烷；3)、采用反应精馏技术，在强碱的作用下进一步脱去一份氯化氢生成环丙基乙炔，塔顶收集环丙基乙炔粗品，经精馏得到环丙基乙炔产品。2.根据权利要求1所述的抗艾滋病药物依非维仑的中间体环丙基乙炔的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为氯苯、乙基环已烷，乙苯，二甲苯中的任意一种。3.根据权利要求1所述的抗艾滋病药物依非维仑的中间体环丙基乙炔的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为三乙胺或吡啶。4.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄剑，阮旭波，程云涛，张治国，陈中兵，程红伟，
申请(专利权)人：瑞孚信江苏药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32