一种放射性碘标记的蛋白结合配体及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种放射性碘标记的蛋白结合配体及其应用，其结构式如下：

A radioiodinated protein binding ligand and its application

The invention discloses a radioiodine labelled protein binding ligand and its application, and its structure is as follows:

【技术实现步骤摘要】
一种放射性碘标记的蛋白结合配体及其应用
本专利技术属于诊断试剂
，具体涉及一种放射性碘标记的蛋白结合配体及其应用。
技术介绍
分子影像学被誉为21世纪的医学影像学，因其能够为疾病的早期发现、早期诊断、早期治疗提供强有力的保证。一方面，显像设备的发展推动了疾病早期诊断与治疗的实现；另一方面，发展靶向性好、特异性强、灵敏度高的非侵入性探针已成为分子影像学的关键要素。只有获得性能良好的探针，才能更好地诊断和治疗疾病及评价预后效果。近年来，心血管系统疾病及恶性肿瘤严重影响着人类健康，已经位居世界人口发病率和死亡率的前两位。早期诊断和治疗对于降低这两类疾病的危害，减小社会负担来说是重要而紧迫的。对于心血管疾病来说，采用相应的显像手段有效显示血管并结合免疫组织化学研究探索疾病发病机制是十分必要的。该类疾病的早期诊断、早期治疗和个体化综合治疗是降低死亡率最有效的措施。而早期及个体化治疗的指征和方案的根本依据之一是医学影像学的诊断结果，因此敏感准确的影像学诊断技术，是实现心血管疾病及肿瘤的早诊早治和个体化治疗的关键技术。目前常用的血管显影方法有墨汁灌注法，免疫组织化学方法，单宁酸媒染法，酶组织化学法等等。但这些方法各有弊端，如不能与免疫组织化学研究相结合，过程繁琐或荧光易淬灭等。利用放射性核素标记的显像剂对心血管系统显像是当今放射性药物研究的热点之一。放射性核素标记的血池显像剂能无创伤地活体测定局部或整体的心脏功能，提供某些心脏功能参数，对冠心病、心肌病和瓣膜病等心脏病的早期诊断、愈后及疗效观察都有一定的价值。大多数的心血管疾病的诊断治疗药物都存在以下问题：如血液半衰期短，肾脏清除率快，易于从体内被排泄，使得其应用时必须要高剂量或者频繁给药等等，这样会不可避免的产生一系列毒副作用，因而限制了其使用。目前临床上使用最多的放射性标记的血池显像剂为99mTc-RBC(血红细胞)(StedrovaV，etal.EurJNuclMedMolI2010，37：S495-S495.)；11C或15O标记的RBC(KearfottKJ.JNuclMed1982，23(11)：1031-1037.)；68Ga标记的伊文氏蓝衍生物(ZhangJJ，etal.JNuclMed2015，56(10)：1609-1614.)等。而在肿瘤的诊断及治疗方面，快速的血液清除率在肿瘤的受体靶向显像中通常被认为是一项优势。快速的血液清除可降低正常组织的放射毒性，提高探针在体内的靶/本底比值，然而，血液半衰期短也导致分子探针在肿瘤组织中摄取和滞留时间相对较少。而长的血液半衰期对于肿瘤的放射性核素靶向治疗是非常重要的。幸运的是目前有一些方法可以用来延长血液半衰期，比如增大药物分子的大小，聚乙二醇化，聚糖化，微囊化，与白蛋白结合等，以此降低肾脏清除率，使得药物在血液中循环时间较长，有利于恶性肿瘤的诊断和治疗。另外，减缓药物随时间的释放速率也可以允许靶向器官或组织的持续摄取，达到治疗效果。人血清白蛋白(HSA)是人体血液中的天然组份，由576个氨基酸组成的单肽链大分子蛋白质，其中包括56个赖氨酸残基、17个酪氨酸酚羟基和一个自由巯基，分子量为68400，有很长的生物半衰期。99mTc-HSA可用作血池显像剂，一般直接标记法的标记率不高，标记物稳定性差，使其在血液中的清除速率快，显像效果差。近年来使用双功能螯合剂偶联人血清白蛋白进行99mTc标记的报道较多，包括：DTPA(二乙三胺五醋酸)、DMP(2，3-二巯基丙酸)等双功能螯合剂。但99mTc-DTPA-HSA从血液中清除较快，需在注射后5～10min显像，且肝内有一定浓集，不利于一些疾病的诊断。较为成功的有99mTc-DMP-HSA(CambierJP，eta1.NuclMedCommun1997，18：31-37.)，该配合物的制备方法已经药盒化。除了上述99mTc标记显像剂外，还有62Cu、67Cu和68Ga等放射性核素标记的HSA及其衍生物。虽然对白蛋白直接进行体外放射性核素标记已经是比较成熟的方法，但是其为人体提取物，价格昂贵，注射到体内可能会产生免疫排斥反应，而且蛋白质易于污染且容易变性，这些都在一定程度上限制其应用。由此可以看出，现有较为成功的血清白蛋白标记方法尚存在制备方法复杂、价格昂贵、容易感染病毒以及显像效果易受其它因素影响等缺点，若能提供一种具有制备方法简单、成本低、效果好的能与白蛋白有效结合的放射性标记物，将具有广阔的应用前景。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种放射性碘标记的蛋白结合配体。本专利技术的另一目的在于提供上述放射性碘标记的蛋白结合配体的制备方法。本专利技术的再一目的在于提供上述放射性碘标记的蛋白结合配体的应用。本专利技术的技术方案如下：一种放射性碘标记的蛋白结合配体，其结构式如下：上述I为放射性碘核素，R为OH或衍生自PEG、叶酸、多肽、表皮生长因子、蛋白质、核酸或多糖的基团。在本专利技术的一个优选实施方案中，所述放射性碘核素为131I、125I、124I或123I。上述蛋白结合配体的制备方法，当R为OH时，其合成路线如下：在本专利技术的一个优选实施方案中，包括如下步骤：(1)将4-[(4-硼酸基苯基)丁酸4-BBA溶解于反应溶剂中，分别加入相同摩尔量的二环己基碳二亚胺DCC和N-羟基琥珀酰亚胺NHS，室温搅拌反应10～12h，然后过滤除去副产物，将所得滤液滤液浓缩得到白色固体粉末，即4-[(4-硼酸基苯基)丁酸的活化酯4-BBA-NHS；(2)往4-[(4-硼酸基苯基)丁酸的活化酯4-BBA-NHS中加入混合均匀的氧化亚铜和1，10-菲啰啉组成的催化剂；(3)将步骤(2)所得的物料加入到放射性碘核素的乙腈溶液中，震荡反应，即可得到标记产物4-[I]IBA-NHS；(4)加入Na2CO3或NaOH将其水解，并加入盐酸溶液中和，即可得到所述蛋白结合配体。进一步优选的，所述反应溶剂包括二甲基甲酰胺、四氢呋喃和二甲基亚砜。上述蛋白结合配体的另一制备方法，当R为衍生自PEG、叶酸、多肽、表皮生长因子、蛋白质、核酸或多糖的基团时，其合成路线如下：在本专利技术的一个优选实施方案中，包括如下步骤：(1)将4-[(4-硼酸基苯基)丁酸4-BBA溶解于反应溶剂中，分别加入相同摩尔量的二环己基碳二亚胺DCC和N-羟基琥珀酰亚胺NHS，搅拌反应过夜。过滤除去副产物，将滤液浓缩得到白色固体粉末，即4-[(4-硼酸基苯基)丁酸的活化酯4-BBA-NHS；(2)往4-[(4-硼酸基苯基)丁酸的活化酯4-BBA-NHS中加入混合均匀的氧化亚铜和1，10-菲啰啉组成的催化剂；(3)将步骤(2)所得的物料加入到放射性碘核素的乙腈溶液中，震荡反应，即可得到标记产物4-[I]IBA-NHS；(4)将4-[I]IBA-NHS和带胺基结构分子R于二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或水中20-70℃反应30-60min，同时加入少量三乙胺、吡啶或N，N-二异丙基乙胺以促进反应发生，反应完成后将溶剂吹干除去，纯化后得到所述蛋白结合配体。进一步优选的，所述反应溶剂包括二甲基甲酰胺、四氢呋喃和二甲基亚砜。上述蛋白结合配体在制备诊疗试剂中的应用。本专利技术的有益效果是：本专利技术提供的放射性标记的蛋白结合配体标记方法简单、成本低、稳定性好。动物活体本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种放射性碘标记的蛋白结合配体，其特征在于：其结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种放射性碘标记的蛋白结合配体，其特征在于：其结构式如下：上述I为放射性碘，R为OH或衍生自PEG、叶酸、多肽、表皮生长因子、蛋白质、核酸或多糖的基团。2.如权利要求1所述的蛋白结合配体，其特征在于：所述放射性碘为131I、125I、124I或123I。3.权利要求1或2所述的蛋白结合配体的制备方法，其特征在于：当R为OH时，其合成路线如下：4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：(1)将4-[(4-硼酸基苯基)丁酸4-BBA溶解于反应溶剂中，分别加入相同摩尔量的二环己基碳二亚胺DCC和N-羟基琥珀酰亚胺NHS，室温搅拌反应10～12h，然后过滤除去副产物，将所得滤液滤液浓缩得到白色固体粉末，即4-[(4-硼酸基苯基)丁酸的活化酯4-BBA-NHS；(2)往4-[(4-硼酸基苯基)丁酸的活化酯4-BBA-NHS中加入混合均匀的氧化亚铜和1，10-菲啰啉组成的催化剂；(3)将步骤(2)所得的物料加入到放射性碘的乙腈溶液中，震荡反应，即可得到标记产物4-[I]IBA-NHS；(4)加入Na2CO3或NaOH将其水解，并加入盐酸溶液中和，即可得到所述蛋白结合配体。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂包括二甲基甲酰胺、四氢呋喃和二...

【专利技术属性】
技术研发人员：张现忠，文雪君，郭志德，张蒲，石昌荣，李进典，许多，
申请(专利权)人：厦门大学，
类型：发明
国别省市：福建,35