一组具有抗耐药性细菌活性的糖肽类化合物、其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一组具有抗耐药性细菌活性的糖肽类化合物，符合通式(Ⅰ)所示的糖肽类化合物：

A group of glycopeptide compounds with antibiotic resistance activity, their preparation methods and Applications

The present invention discloses a group of glycopeptide compounds with antimicrobial activity, which conform to the glycopeptide compounds shown in general formula (I):

【技术实现步骤摘要】
一组具有抗耐药性细菌活性的糖肽类化合物、其制备方法和应用
本专利技术属于药物化学合成
，具体涉及一组新颖的糖肽类化合物，它们可用作治疗感染疾病的药物。本专利技术还涉及该类化合物的制备方法和应用。
技术介绍
感染性疾病一直是人类面临的主要疾病之一，在我国，感染性疾病的治疗始终是一个重要而棘手的问题，细菌耐药的情况尤甚于发达国家、对各种抗耐药菌药物的需求也高于发达国家。事实上，即便临床上很好地控制对抗生素的使用，耐药菌仍会逐渐出现。因此，人类与细菌感染的斗争是长期而持久的。在上世纪末发达国家大幅度削减对抗耐药菌研发支出的背景下，“超级细菌”导致的致死事件重新引起社会对细菌感染问题的担忧。糖肽类化合物是一类对包括甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)在内的细菌具有高度抑制活性的化合物，其代表药物是万古霉素。然而，随着临床应用，出现对万古霉素耐药的肠球菌(VRE)、以及万古霉素对其活性降低的MRSA菌。通过对已有糖肽化合物的结构修饰，可以获得一系列新结构化合物，这些新化合物可以对抗耐药菌，并且在安全性等方面具有潜在优势。许多万古霉素类化合物和其它糖肽类化合物为本领域所公知，参考专利例如：US6635618B2、US6392012B1、US5840684、US8420592B2、WO0039156A1、WO0183521A2、WO2011019839A2、EP0435503A1等所公开的，以及参考文献：BioorgMedChemLett,2003,13(23):4165-4168、CurrMedChem,2001,8(14):1759-1773以及ExpertOpinInvestDrugs,2007,16(3):347-357等报道的糖肽类化合物。在现有报道中，中国专利技术授权专利CN101928331A公开了一个新型糖肽类化合物，其结构如本专利技术的结构Ⅱ化合物所示，其结构特征在于肽骨架4-位和6-位氨基酸残基上均具有万古糖胺，化合物Ⅱ相对于常规的糖肽具有全新的结构，并且具有较万古霉素更高的抗菌活性。本专利技术的研究是在已有研究的基础上，继续优化对其结构的修饰，获得特点突出的新化合物。
技术实现思路
本专利技术的专利技术人以中国专利CN101928331A记载的化合物为原料，对其进行化学改造，获得了一组改进的糖肽类抗生素化合物。经测试，相较于二代糖肽类药物奥利万星，本专利技术的糖肽类抗生素化合物对耐药性菌株尤其是MRSA或VRE具有更高的抑制活性；进一步测试发现，本专利技术的绝大部分糖肽类化合物具有比奥利万星更高的安全性，可用于制成治疗或预防各种细菌性感染引起的如皮肤和软组织感染、脑膜炎、脓毒症、肺炎、关节炎、腹膜炎、支气管炎、积脓等疾病的药物。本专利技术的第一个目的在于提供一组具有抗耐药性细菌活性的糖肽类化合物，符合通式Ⅰ所示的糖肽类化合物：或其药学可接受的盐，其中：R用下式表示：—A—D—E—G；其中A是苯环；D是—O—，或—S—，或—NH—；E是—(CH2)m—，其中m是1至3；G是结构式：其中，L是氢、甲基、卤素、三氟甲基、甲氧基中的任意一种。根据本专利技术的优选实施例，R包括4-苯甲氧基苯基、4-苯乙氧基苯基、4-苯丙氧基苯基、4-(4’-甲基苯甲氧基)苯基、4-(4’-氯苯甲氧基)苯基、4-(4’-甲基苯乙氧基)苯基、4-(4’-氟苯乙氧基)苯基、4-(4’-氯苯乙氧基)苯基、4-(4’-溴苯乙氧基)苯基、4-(3’-溴苯乙氧基)苯基、4-(4’-三氟甲基苯乙氧基)苯基、4-(4’-甲氧基苯乙氧基)苯基、4-(4’-氯苯丙氧基)苯基、4-苯甲硫基苯基、4-(4’-氯苯甲硫基)苯基、4-(4’-氯苯乙硫基)苯基、4-苯甲胺基苯基、4-(4’-甲基苯甲胺基)苯基、4-(4’-氯苯甲胺基)苯基、4-苯乙胺基苯基、4-(4’-氯苯乙胺基)苯基、4-(4’-三氟甲基苯乙胺基)苯基、4-(4’-甲氧基苯乙胺基)苯基、4-苯丙胺基苯基和4-(4’-氯苯丙胺基)苯基。本专利技术的第二个目的在于提供一种药物制剂，包括如上所述的具有抗耐药性细菌活性的糖肽类化合物作为活性成分，所述制剂为针剂、口服制剂、输液或外用制剂。可以通过静脉注射、皮下注射或口服的形式施加于需要治疗的患者。用于口服时，可将其制备成固体制剂如片剂、粉剂或胶囊等；用于注射时，可将其制备成注射液。用于外用制剂时可做成软膏、散剂或装载于载体上。本专利技术的药物组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备，其中活性成分糖肽类化合物的重量含量为0.1％～99.9％，优选的含量为0.5％～90％。上述药物制剂施加于需要治疗的患者的一般剂量可以参照万古霉素、去甲万古霉素和奥利万星的现有剂量，例如成人可以为0.1～2.0g/d，具体可根据患者的年龄和病情等变化。本专利技术的糖肽类化合物可以按常规方法制成盐，例如制成盐酸盐。本专利技术的第三个目的在于提供上述具有抗耐药性细菌活性的糖肽类化合物的制备方法。以下所述为制备本专利技术化合物的代表性方法。所述化合物的制备并非意在受限于这类方法，理所当然地，可通过其它方法来进行。将可能领会到的是，尽管给出了典型的或者优选的过程条件(例如反应溶剂、反应温度、投料摩尔比等)，也可以采用其它过程条件，另有规定除外。最佳过程条件可以因所用特定反应物或溶剂而异，但是借助惯用的过程条件，本领域技术人员能够轻易地确定这类条件。另外，将为本领域技术人员所显而易见的是，常规保护基团可能是必要的或需要的，以防止某些官能团经历不需要的反应。特定官能团的适宜保护基团以及这类官能团保护和去保护的适宜条件的选择是本领域所熟知的。如果需要的话，可以使用除本文所述例证以外的那些保护基团。例如，各种保护基团和它们的引入或脱除在T.W.GreeneandG.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rd,Wiley,NewYork,1999和其中引用的参考文献。本专利技术中，所述的通式Ⅰ化合物可由下列合成路线制得：(1)当D为—O—或—S—时，具体而言，当R为4-苯甲氧基苯基、4-苯乙氧基苯基、4-苯丙氧基苯基、4-(4’-甲基苯甲氧基)苯基、4-(4’-氯苯甲氧基)苯基、4-(4’-甲基苯乙氧基)苯基、4-(4’-氟苯乙氧基)苯基、4-(4’-氯苯乙氧基)苯基、4-(4’-溴苯乙氧基)苯基、4-(3’-溴苯乙氧基)苯基、4-(4’-三氟甲基苯乙氧基)苯基、4-(4’-甲氧基苯乙氧基)苯基、4-(4’-氯苯丙氧基)苯基、4-苯甲硫基苯基、4-(4’-氯苯甲硫基)苯基和4-(4’-氯苯乙硫基)苯基时，将结构式Ⅱ所示的化合物与醛、硼烷叔丁胺反应，获得通式Ⅰ所示的化合物：(2)当D为—NH—时，具体而言，当R为4-苯甲胺基苯基、4-(4’-甲基苯甲胺基)苯基、4-(4’-氯苯甲胺基)苯基、4-苯乙胺基苯基、4-(4’-氯苯乙胺基)苯基、4-(4’-三氟甲基苯乙胺基)苯基、4-(4’-甲氧基苯乙胺基)苯基、4-苯丙胺基苯基和4-(4’-氯苯丙胺基)苯基时，将结构式Ⅱ所示的化合物与醛、硼烷叔丁胺和二乙胺反应，获得通式Ⅰ所示的化合物：通常，上述反应是这样进行的，用一种或几种有机溶剂(例如DMF、DMSO、甲醇、乙醇等)，优选使用DMF和甲醇混合溶剂，在过量的胺(通常约2当量)，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一组具有抗耐药性细菌活性的糖肽类化合物，其特征在于，符合通式Ⅰ所示的糖肽类化合物：

【技术特征摘要】
1.一组具有抗耐药性细菌活性的糖肽类化合物，其特征在于，符合通式Ⅰ所示的糖肽类化合物：或其药学可接受的盐，其中：R用下式表示：—A—D—E—G；其中A是苯环；D是—O—，或—S—，或—NH—；E是—(CH2)m—，其中m是1至3；G是结构式：其中，L是氢、甲基、卤素、三氟甲基、甲氧基中的任意一种。2.根据权利要求1所述的糖肽类化合物，其特征在于，R包括4-苯甲氧基苯基、4-苯乙氧基苯基、4-苯丙氧基苯基、4-(4’-甲基苯甲氧基)苯基、4-(4’-氯苯甲氧基)苯基、4-(4’-甲基苯乙氧基)苯基、4-(4’-氟苯乙氧基)苯基、4-(4’-氯苯乙氧基)苯基、4-(4’-溴苯乙氧基)苯基、4-(3’-溴苯乙氧基)苯基、4-(4’-三氟甲基苯乙氧基)苯基、4-(4’-甲氧基苯乙氧基)苯基、4-(4’-氯苯丙氧基)苯基、4-苯甲硫基苯基、4-(4’-氯苯甲硫基)苯基、4-(4’-氯苯乙硫基)苯基、4-苯甲胺基苯基、4-(4’-甲基苯甲胺基)苯基、4-(4’-氯苯甲胺基)苯基、4-苯乙胺基苯基、4-(4’-氯苯乙胺基)苯基、4-(4’-三氟甲基苯乙胺基)苯基、4-(4’-甲氧基苯乙胺基)苯基、4-苯丙胺基苯基和4-(4’-氯苯丙胺基)苯基。3.一种药物制剂，其特征在于，包括如权利要求1所述的具有抗耐药性细菌活性的糖肽类化合物作为活性成分。4.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂为针剂、口服制剂、输液或外用制剂。5.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，所述糖肽类化合物的重量含量为0.1％～99.9％。6.如权利要求1或2所述的具有抗耐药性细菌活性的糖肽类化合物的制备方法，其特征在于，当D为—O...

【专利技术属性】
技术研发人员：邵昌，戈梅，阮林高，魏维，夏兴，饶敏，孟庆前，罗敏玉，
申请(专利权)人：上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司，浙江医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31