一种2-（三甲硅基）乙氧甲基氯的合成方法技术

本发明专利技术提供一种2‑(三甲硅基)乙氧甲基氯的合成方法。该方法包括如下步骤：(1)氯甲基化反应：取溴乙醇、正己烷、多聚甲醛、浓硫酸，加入反应瓶中，开启搅拌，体系降温至‑5‑0℃，通入HCL气体，至原料小于5％，停止通气，进行反应后处理得氯甲基化中间体；(2)取代反应：取四氢呋喃，加入反应瓶中，开启搅拌，冷却至15℃，依次取正丁基氯化镁、正丁基锂1L，加入反应液中，维持内温25℃以下，加毕，保温20‑25℃搅拌，取步骤(1)中制得的氯甲基化中间体，缓慢滴加至反应液中，滴毕，保温20‑30℃反应，取三甲基氯硅烷，缓慢滴加至反应液中，保持温度30℃以下，滴毕，保温20‑30℃反应，反应液减压浓缩，回收有机溶剂和产品粗品，粗品水泵精馏，得产品。本发明专利技术成本较低、收率较高、后处理方便稳定。

A synthetic method of 2- (trimethylamyl) ethoxy methyl chloride

The invention provides a method for synthesizing 2 - (trimethyl silyl) ethoxy methyl chloride. The method includes the following steps: (1) chloromethylation reaction: taking bromoethanol, n-hexane, polyformaldehyde, concentrated sulfuric acid, adding to the reaction bottle, opening stirring, cooling the system to 5_0 C, through HCL gas, to less than 5% of the raw material, stop ventilation, after the reaction, chloromethylation intermediates are obtained; (2) substitution reaction: taking: Tetrahydrofuran was added to the reaction flask, stirred open, cooled to 15, followed by n-butyl magnesium chloride and n-butyl lithium 1L, added to the reaction solution, maintained the internal temperature below 25, and stirred at 20 25. The chloromethylation intermediate prepared in step (1) was added slowly to the reaction solution, dripped off and kept at 20 65 Reaction, take trimethylchlorosilane, slowly drop to the reaction solution, keep the temperature below 30 C, drop, holding 20_ 30 C reaction, reaction solution decompression concentration, recovery of organic solvents and crude products, crude products pump distillation, product. The invention has the advantages of low cost, high yield and convenient and stable post-processing.

【技术实现步骤摘要】
一种2-(三甲硅基)乙氧甲基氯的合成方法
：本专利技术涉及一种2-(三甲硅基)乙氧甲基氯的合成方法，属于制药

技术介绍
：2-(三甲硅基)乙氧甲基氯(SEM-Cl)作为常用有机硅保护剂，其功能选择性备受青睐，是一种重要的有机合成中间体，在医药、生物、农药合成方面均有着重要作用。但其价格昂贵、不易于保存、纯度不高，一直以来都是生产者和使用者的关心之处，是急需解决的问题。现有技术普遍采用的方案比较单一，以产品的关键中间体三甲基硅乙醇为主要中间体，通过氯甲基化得到最终产品。三甲基硅乙醇有以下合成方法：(1)以2-溴乙酸乙酯和三甲基氯硅烷为主要原料，锌粉为催化剂，经reformatsky反应偶联，经氢化铝锂还原，制备中间体。(2)以氯甲基三甲基硅烷为主原料，经格氏试剂和多聚甲醛反应，制备中间体。(3)如中国专利申请CN101039949。三甲基硅乙醇为主原料，三甲基氯硅烷为氯代试剂，经多聚甲醛，合成目标产物。此工艺氯代试剂较贵，且操作复杂。(4)如中国专利CN102617624。以三甲基氯硅烷、溴乙酸乙酯为主原料，合成三甲基硅乙醇中间体，再经多聚甲醛、氯化氢合成最终产品。此工艺合成中间体时，步骤复杂，辅料较贵；产品最终经氯化氢合成。(5)如中国专利申请CN103408576。以溴乙醇为主原料，经氯甲基化、取代，两步合成目标产物。路线简单，具有较好的参考价值。但第一步反应过程中仍会有水生产，破坏中间体，产生杂质，降低收率。第二步取代时，单独使用丁基锂时，碱性太强，会有大量氯被取代的杂质，严重影响产品的收率和纯度。单独使用格氏试剂或强碱时，经反复试验，始终无法重复反应情况。以上与资料情况不符，故仍需深入研究。以上方法均存在很大不足。第一种方法以锌粉为催化剂进行偶联反应，再经氢化铝锂还原。反应剧烈，很难控制，且氢化铝锂成本很高，操作危险，后处理困难。此工艺整个成本非常高，且反应危险，不易控制，已被国外弃用。第二种方法所用原料氯甲基三甲基硅烷价格昂贵，成本较高。且这两种方法，在最后都需要在酸性条件下，和氯化氢、多聚甲醛反应，制备最终产品，使产品即使在经过纯化后，仍会有很强的酸性。但产品在酸性条件下不稳定，使得该工艺制备的产品总收率不高，纯度不高，且不易保存。
技术实现思路
：本专利技术的目的是针对上述存在的问题一种2-(三甲硅基)乙氧甲基氯的合成方法，成本较低、收率较高、后处理方便稳定，有很重要的意义及很大的商业价值与前景。上述的目的通过以下的技术方案实现：一种2-(三甲硅基)乙氧甲基氯的合成方法，该方法包括如下步骤：(1)氯甲基化反应：取溴乙醇、正己烷、多聚甲醛、浓硫酸，加入反应瓶中，开启搅拌，体系降温至-5-0℃，通入HCL气体，开始阶段缓慢通入，通10分钟后，加快通气速度，控制内温5-8℃，当反应液变得澄清后，再次减缓通气速度，气相监控，至原料小于5％，停止通气，进行反应后处理：向反应液中加入稳定剂，搅拌5min.，分层，下层以正己烷萃取，合并有机相，50℃减压浓缩，正己烷回收套用，至无气泡无回流，得粗品，60-90℃，水泵精馏，得氯甲基化中间体；(2)取代反应：取四氢呋喃，加入反应瓶中，开启搅拌，冷却至15℃，依次取正丁基氯化镁、正丁基锂1L，加入反应液中，维持内温25℃以下，加毕，保温20-25℃搅拌10min.，取步骤(1)中制得的氯甲基化中间体，缓慢滴加至反应液中，保持温度30℃以下，滴毕，保温20-30℃反应20min.，取三甲基氯硅烷，缓慢滴加至反应液中，保持温度30℃以下，滴毕，保温20-30℃反应20min.，反应液减压浓缩，回收有机溶剂和产品粗品，粗品水泵精馏，得产品。所述的2-(三甲硅基)乙氧甲基氯的合成方法，步骤(1)中所述的氯甲基化反应过程中，正己烷的用量为溴乙醇重量的0.6-1.2倍；多聚甲醛的用量为溴乙醇重量的0.24-0.32倍；浓硫酸用量为溴乙醇重量的0.15-0.25倍；氯化氢气体的用量为多聚甲醛用量的1.8-2.2倍。所述的2-(三甲硅基)乙氧甲基氯的合成方法，步骤(1)中所述的反应后处理过程中，稳定剂的用量为溴乙醇重量的0.2％-0.5％；萃取用的正己烷的用量为溴乙醇重量的0.24-0.32倍。所述的2-(三甲硅基)乙氧甲基氯的合成方法，步骤(1)中所述的稳定剂为常用叔胺的一种。所述的2-(三甲硅基)乙氧甲基氯的合成方法，步骤(1)中所述的通入HCL气体，开始阶段缓慢通入是指通气速度为5-7L/分钟，共通入HCL气体总用量的四分之一，通10分钟后，加快通气速度为10-15L/分钟，共通入HCL气体总用量的一半，控制内温5-8℃，当反应液变得澄清后，再次减缓通气速度为5-7L/分钟，通入剩余的HCL气体。所述的2-(三甲硅基)乙氧甲基氯的合成方法，步骤(2)中所述的四氢呋喃的用量为溴乙醇重量的3.5-6倍；正丁基氯化镁的用量为溴乙醇重量的3-4.5倍；正丁基锂的用量为溴乙醇重量的0.3-04倍；三甲基氯硅烷的用量为溴乙醇重量的0.62-0.75倍。所述的2-(三甲硅基)乙氧甲基氯的合成方法，步骤(2)中所述的取步骤(1)中制得的氯甲基化中间体，缓慢滴加至反应液中，滴加的速度为50-200g每分钟。所述的2-(三甲硅基)乙氧甲基氯的合成方法，步骤(2)中所述的取三甲基氯硅烷，缓慢滴加至反应液中，滴加的速度为50-200g每分钟。有益效果：1.本专利技术的氯甲基化反应中加入正己烷为反应溶剂，更利于原料的分散和混溶，提高反应效率；同时有利于反应时所产生热量的释放。2.本专利技术的氯甲基化反应中加入浓硫酸作为干燥剂，既可以达到除水效果，又不影响原料和产物的稳定性，提高产品的收率。3.在取代反应过程中单独使用丁基锂时，碱性太强，会有大量氯被取代的杂质；单独使用格氏试剂或强碱时，反应情况仍不好。本专利技术将丁基锂和格氏试剂配合使用，可以使混合碱的碱性适中，既可以使反应进行很快，又不会有过量杂质产生；4.本专利技术在取代反应过程中反应液保持碱性环境，使产品在反应液中的稳定性大大增强。具体实施方式：本专利技术的一种2-(三甲硅基)乙氧甲基氯的合成方法，以溴乙醇为主原料，以正己烷为溶剂，多聚甲醛和氯化氢为氯甲基化试剂，浓硫酸为干燥剂，合成氯甲基化中间体；再以格氏试剂和丁基锂的配合物为碱拔溴，和三甲基氯硅烷反应，两步合成目标产物。该方法包括如下步骤：(1)氯甲基化反应：取溴乙醇、正己烷、多聚甲醛、浓硫酸，加入反应瓶中，开启搅拌，体系降温至-5-0℃，通入HCL气体，开始阶段缓慢通入，通10分钟后，加快通气速度，控制内温5-8℃，当反应液变得澄清后，再次减缓通气速度，气相监控，至原料小于5％，停止通气，进行反应后处理：向反应液中加入稳定剂，搅拌5min，分层，下层以正己烷萃取，合并有机相，50℃减压浓缩，正己烷回收套用，至无气泡无回流，得粗品，60-90℃，水泵精馏，得氯甲基化中间体；(2)取代反应：取四氢呋喃，加入反应瓶中，开启搅拌，冷却至15℃，依次取正丁基氯化镁、正丁基锂1L，加入反应液中，维持内温25℃以下，加毕，保温20-25℃搅拌10min，取步骤(1)中制得的氯甲基化中间体，缓慢滴加至反应液中，保持温度30℃以下，滴毕，保温20-30℃反应20min，取三甲基氯硅烷，缓慢滴加至反应液中，保持本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2‑(三甲硅基)乙氧甲基氯的合成方法，其特征是：该方法包括如下步骤：(1)氯甲基化反应：取溴乙醇、正己烷、多聚甲醛、浓硫酸，加入反应瓶中，开启搅拌，体系降温至‑5‑0℃，通入HCL气体，开始阶段缓慢通入，通10分钟后，加快通气速度，控制内温5‑8℃，当反应液变得澄清后，再次减缓通气速度，气相监控，至原料小于5％，停止通气，进行反应后处理：向反应液中加入稳定剂，搅拌5min，分层，下层以正己烷萃取，合并有机相，50℃减压浓缩，正己烷回收套用，至无气泡无回流，得粗品，60‑90℃，水泵精馏，得氯甲基化中间体；(2)取代反应：取四氢呋喃，加入反应瓶中，开启搅拌，冷却至15℃，依次取正丁基氯化镁、正丁基锂，加入反应液中，维持内温25℃以下，加毕，保温20‑25℃搅拌10min，取步骤(1)中制得的氯甲基化中间体，缓慢滴加至反应液中，保持温度30℃以下，滴毕，保温20‑30℃反应20min，取三甲基氯硅烷，缓慢滴加至反应液中，保持温度30℃以下，滴毕，保温20‑30℃反应20min.，反应液减压浓缩，回收有机溶剂和产品粗品，粗品水泵精馏，得产品。

【技术特征摘要】
1.一种2-(三甲硅基)乙氧甲基氯的合成方法，其特征是：该方法包括如下步骤：(1)氯甲基化反应：取溴乙醇、正己烷、多聚甲醛、浓硫酸，加入反应瓶中，开启搅拌，体系降温至-5-0℃，通入HCL气体，开始阶段缓慢通入，通10分钟后，加快通气速度，控制内温5-8℃，当反应液变得澄清后，再次减缓通气速度，气相监控，至原料小于5％，停止通气，进行反应后处理：向反应液中加入稳定剂，搅拌5min，分层，下层以正己烷萃取，合并有机相，50℃减压浓缩，正己烷回收套用，至无气泡无回流，得粗品，60-90℃，水泵精馏，得氯甲基化中间体；(2)取代反应：取四氢呋喃，加入反应瓶中，开启搅拌，冷却至15℃，依次取正丁基氯化镁、正丁基锂，加入反应液中，维持内温25℃以下，加毕，保温20-25℃搅拌10min，取步骤(1)中制得的氯甲基化中间体，缓慢滴加至反应液中，保持温度30℃以下，滴毕，保温20-30℃反应20min，取三甲基氯硅烷，缓慢滴加至反应液中，保持温度30℃以下，滴毕，保温20-30℃反应20min.，反应液减压浓缩，回收有机溶剂和产品粗品，粗品水泵精馏，得产品。2.根据权利要求1所述的2-(三甲硅基)乙氧甲基氯的合成方法，其特征是：步骤(1)中所述的氯甲基化反应过程中，正己烷的用量为溴乙醇重量的0.6-1.2倍；多聚甲醛的用量为溴乙醇重量的0.24-0.32倍；浓硫酸用量为溴乙醇重量的0.15-0.25倍；氯化氢气体的用量为多聚甲醛用量的1.8-2.2倍。3.根据权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔家乙，伍有本，艾杨保，
申请(专利权)人：南京哈柏医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32