用于治疗淀粉样变性病的方法和组合物技术

提供了用于治疗或预防淀粉样变性病的方法和组合物。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的至少一种分解代谢酶或其生物学活性片段。这类方法和组合物可以用于减少、预防、降解和/或消除溶酶体内和/或细胞外淀粉样蛋白形成。

Methods and compositions for the treatment of amyloidosis

Methods and compositions for treating or preventing amyloidosis are provided. In some embodiments, the method includes applying at least one catabolic enzyme or its biologically active fragment of a therapeutic effective amount to a subject. Such methods and compositions can be used to reduce, prevent, degrade and/or eliminate in vivo and/or extracellular amyloid formation of lysozymes.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗淀粉样变性病的方法和组合物相关申请的交叉引用本申请要求2015年10月30日提交的美国临时申请No.62/248,713的优先权，所述临时申请以引用的方式整体并入本文中以达成所有目的。
本专利技术涉及适于预防或治疗淀粉样变性病的组合物和方法。举例来说，提供分解代谢酶以减少、预防或消除淀粉样蛋白的形成。电子递交的文本文件的描述与此一道电子递交的文本文件的内容以引用的方式整体并入本文中：序列表的计算机可读格式拷贝(文件名：ULPI_034_01US_SeqList_ST25.txt，记录日期：2016年10月21日，文件大小：146千字节)。专利技术背景淀粉样蛋白为享有特定结构特性，例如β-折叠片状结构的不溶性纤维状蛋白聚集物。其由在体内天然存在的蛋白质和多肽的至少18种不当折叠型式产生。这些错误折叠结构改变其正确的配置，使得其错误地彼此相互作用或错误地与其它细胞组分相互作用，形成不溶性淀粉样原纤维。其已与超过20种严重人类疾病的病理相关。这些淀粉样原纤维在器官中的异常累积会引起淀粉样变性病，并且在多种神经退化性病症以及其它病症中起作用。这些原纤维的形成包含穿过溶酶体，在溶酶体中酸性环境允许蛋白质聚集物形成。接着通过胞吐作用或通过细胞溶解作用，从细胞释放淀粉样蛋白。设法消除特定原纤维已经成为关于淀粉样变性病的重大研究的目标，但是不成功。淀粉样变性病的当前治疗包含化学治疗剂或类固醇，例如美法仑(melphalan)和地塞米松(dexamethasone)。然而，这类治疗不适合于所有患者且由于其特异性而在多数情况下无效。因此，对可以安全且有效地预防或治疗与淀粉样变性病相关的疾病的替代物存在着巨大的需要。本专利技术解决了如何预防和停止在体内形成具有极有害活性的过度淀粉样蛋白的问题。本专利技术还解决了特异性的问题，并且可以应用于不同淀粉样蛋白来源且不局限于特定疾病。本专利技术还通过保持溶酶体更多的功能并准备通过胞吞作用消化原纤维，来帮助降解已形成的原纤维。专利技术概要本专利技术提供了治疗或预防受试者的淀粉样变性病的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用包含治疗有效量的至少一种分解代谢酶或其生物学上活性片段的组合物。在一些实施方案中，分解代谢酶选自由以下组成的组：保护性蛋白/组织蛋白酶A(PPCA)、神经氨酸酶1(NEU1)、三肽基肽酶1(TPP1)、组织蛋白酶B、组织蛋白酶D、组织蛋白酶E、组织蛋白酶K和组织蛋白酶L。在一些实施方案中，分解代谢酶用于防止溶酶体内部，即溶酶体内形成淀粉样蛋白和/或降解淀粉样蛋白。在其它实施方案中，分解代谢酶用于防止细胞外部，即细胞外形成淀粉样蛋白和/或降解淀粉样蛋白。在一些实施方案中，分解代谢酶包含PPCA多肽或其生物学活性片段。在一些实施方案中，PPCA多肽包含与SEQIDNO:2、43或45具有至少85％序列同一性的氨基酸序列或其生物学活性片段。在一些实施方案中，PPCA多肽包含SEQIDNO:2、43或45的氨基酸序列或其生物学活性片段。在一些实施方案中，所述方法包括施用包含载体的组合物，其中所述载体包含编码至少一种本专利技术的分解代谢酶的核苷酸序列。在一些实施方案中，载体为病毒性载体。在一些实施方案中，分解代谢酶为PPCA或其生物学活性片段。在一些实施方案中，施用PPCA分解代谢酶包括施用编码与SEQIDNO:1、42或44具有至少85％同一性的核苷酸序列的载体。在一些实施方案中，核苷酸序列包含SEQIDNO:1、42或44。在一些实施方案中，分解代谢酶包含NEU1多肽或其生物学活性片段。在一些实施方案中，NEU1多肽包含与SEQIDNO:4具有至少85％序列同一性的氨基酸序列或其生物学活性片段。在一些实施方案中，NEU1多肽包含SEQIDNO:4的氨基酸序列或其生物学活性片段。在一些实施方案中，施用NEU1分解代谢酶包括施用编码与SEQIDNO:3具有至少85％同一性的核苷酸序列的载体。在一些实施方案中，核苷酸序列包含SEQIDNO:3。在一些实施方案中，分解代谢酶包含TPP1多肽或其生物学活性片段。在一些实施方案中，TPP1多肽包含与SEQIDNO:6具有至少85％序列同一性的氨基酸序列或其生物学活性片段。在一些实施方案中，TPP1多肽包含SEQIDNO:6的氨基酸序列或其生物学活性片段。在一些实施方案中，施用TPP1分解代谢酶包括施用编码与SEQIDNO:5具有至少85％同一性的核苷酸序列的载体。在一些实施方案中，核苷酸序列包含SEQIDNO:5。在一些实施方案中，至少两种分解代谢酶施用于受试者。在一些实施方案中，所述至少两种分解代谢酶选自保护性蛋白/组织蛋白酶A(PPCA)、神经氨酸酶1(NEU1)、三肽基肽酶1(TPP1)、组织蛋白酶B、组织蛋白酶D、组织蛋白酶E、组织蛋白酶K和组织蛋白酶L。在一些实施方案中，至少两种分解代谢酶包含PPCA和NEU1。在一些实施方案中，分解代谢酶靶向细胞溶酶体。在其它实施方案中，分解代谢酶被修饰成保持在细胞外部，即酶被修饰成在细胞外起作用。在一些实施方案中，分解代谢酶预防淀粉样蛋白在细胞溶酶体中累积和/或降解淀粉样蛋白。在其它实施方案中，分解代谢酶用于防止细胞外部，即细胞外淀粉样蛋白累积和/或降解淀粉样蛋白。在一些实施方案中，本专利技术提供了一种包含至少两种分解代谢酶的组合物，其中所述组合物包含至少一种靶向细胞溶酶体的分解代谢酶和至少一种保持在细胞外部的分解代谢酶。在一些实施方案中，分解代谢酶选自保护性蛋白/组织蛋白酶A(PPCA)、神经氨酸酶1(NEU1)、三肽基肽酶1(TPP1)、组织蛋白酶B、组织蛋白酶D、组织蛋白酶E、组织蛋白酶K和组织蛋白酶L。在一示例性实施方案中，本专利技术提供了一种包含至少两种分解代谢酶的组合物，其中所述组合物包含靶向细胞溶酶体的PPCA分解代谢酶和保持在细胞外部的PPCA分解代谢酶。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用一种或多种用于治疗或预防淀粉样变性病的额外药物。在一些实施方案中，所述一种或多种额外药物选自美法仑、地塞米松、强的松(prednisone)、硼替佐米(bortezomib)、来那度胺(lenalidomide)、长春新碱(vincristine)、多柔比星(doxorubicin)和环磷酰胺(cyclophosphamide)。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用一种或多种酸化溶酶体的药物。在一些实施方案中，酸化溶酶体的药物选自酸性纳米粒子、儿茶酚胺、β-肾上腺素能受体激动剂、腺苷受体激动剂、多巴胺受体激动剂、囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)的活化剂、环磷酸腺苷(cAMP)、cAMP类似物和糖原合成酶激酶-3(GSK-3)的抑制剂。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用一种或多种调节溶酶体的药物。在一示例性实施方案中，药物为Z-苯丙氨酰基-丙氨酰基-重氮甲基酮(PADK)或PADK类似物或其药学上可接受的盐或酯。在一些实施方案中，PADK类似物选自Z-L-苯丙氨酰基-D-丙氨酰基-重氮甲基酮(PdADK)、Z-D-苯丙氨酰基-L-丙氨酰基-重氮甲基酮(dPADK)和Z-D-苯丙氨酰基-D-丙氨酰基-重氮甲基酮(dPdADK)。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗或预防受试者的淀粉样变性病的方法，其包括向所述受试者施用包含治疗有效量的至少一种分解代谢酶或其生物学活性片段的组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.30 US 62/248,7131.一种治疗或预防受试者的淀粉样变性病的方法，其包括向所述受试者施用包含治疗有效量的至少一种分解代谢酶或其生物学活性片段的组合物。2.如权利要求1所述的方法，其中所述分解代谢酶选自保护性蛋白/组织蛋白酶A(PPCA)、神经氨酸酶1(NEU1)、三肽基肽酶1(TPP1)、组织蛋白酶B、组织蛋白酶D、组织蛋白酶E、组织蛋白酶K和组织蛋白酶L。3.如权利要求2所述的方法，其中所述分解代谢酶为PPCA或其生物学活性片段。4.如权利要求3所述的方法，其中所述PPCA多肽包含与SEQIDNO:2、43或45具有至少85％序列同一性的氨基酸序列或其生物学活性片段。5.如权利要求4所述的方法，其中施用所述PPCA多肽包括施用包含与SEQIDNO:1、42或44具有至少85％同一性的核苷酸序列的病毒性载体。6.如权利要求2所述的方法，其中所述分解代谢酶为NEU1或其生物学活性片段。7.如权利要求6所述的方法，其中所述NEU1多肽包含与SEQIDNO:4具有至少85％序列同一性的氨基酸序列或其生物学活性片段。8.如权利要求7所述的方法，其中施用所述NEU1多肽包括施用包含与SEQIDNO:3具有至少85％同一性的核苷酸序列的病毒性载体。9.如权利要求2所述的方法，其中所述分解代谢酶为TPP1或其生物学活性片段。10.如权利要求9所述的方法，其中所述TPP1多肽包含与SEQIDNO:6具有至少85％序列同一性的氨基酸序列或其生物学活性片段。11.如权利要求10所述的方法，其中施用所述TPP1多肽包括施用包含与SEQIDNO:5具有至少85％同一性的核苷酸序列的病毒性载体。12.如权利要求2所述的方法，其中所述分解代谢酶为组织蛋白酶D或其生物学活性片段。13.如权利要求12所述的方法，其中所述组织蛋白酶D多肽包含与SEQIDNO:68具有至少85％序列同一性的氨基酸序列或其生物学活性片段。14.如权利要求1所述的方法，其中施用至少两种分解代谢酶。15.如权利要求14所述的方法，其中所述分解代谢酶选自保护性蛋白/组织蛋白酶A(PPCA)、神经氨酸酶1(NEU1)、三肽基肽酶1(TPP1)、组织蛋白酶B、组织蛋白酶D、组织蛋白酶E、组织蛋白酶K和组织蛋白酶L。16.如权利要求15所述的方法，其中所述分解代谢酶为PPCA和NEU1。17.如权利要求15所述的方法，其中所述分解代谢酶为PPCA和组织蛋白酶D。18.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述分解代谢酶用以防止溶酶体内有淀粉样蛋白形成和/或降解淀粉样蛋白。19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述分解代谢酶靶向细胞溶酶体。20.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述分解代谢酶用于防止细胞外部淀粉样蛋白累积和/或使淀粉样蛋白降解。21.如权利要求20所述的方法，其中所述分解代谢酶靶向后保持在所述细胞外部。22.如权利要求21所述的方法，其中所述分解代谢酶缺乏一个或多个将另外使所述多肽靶向溶酶体的信号。23.如权利要求22所述的方法，其中所述分解代谢酶缺乏一个或多个甘露糖-6磷酸信号。24.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者为哺乳动物。25.如权利要求18所述的方法，其中所述受试者为人。26.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中肠胃外施用所述分解代谢酶。27.如权利要求25所述的方法，其中经由肌肉内、...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·甲木，M·C·韦拉尔，A·丝维斯托柯，
申请(专利权)人：奥特吉尼克斯制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US