用于III型糖原贮积病的治疗剂制造技术

本发明专利技术提供了一系列用于表达人淀粉‑α‑1,6‑葡萄糖苷酶,4‑α‑葡聚糖转移酶(amylo‑alpha‑1,6‑glucosidase,4‑alpha‑glucanotransferase)(AGL)或其具有AGL活性的片段的可翻译多核苷酸和低聚物分子。所述多核苷酸和低聚物分子可表达为提供所述人AGL或其具有AGL活性的片段。所述分子可以用作用于在细胞或受试者中表达活性多肽或蛋白的活性剂。所述药剂可以在用于改善、预防、延缓发作或治疗与受试者的淀粉‑α‑1,6‑葡萄糖苷酶,4‑α‑葡聚糖转移酶(AGL)活性降低相关联的疾病或病状的方法中使用。

Therapeutic agent for type III glycogen storage disease

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于III型糖原贮积病的治疗剂相关申请的交叉引用本申请要求于2017年5月31日提交的美国临时申请序号62/513,350的优先权，所述美国临时申请出于所有目的以全文引用的方式并入本文。
本专利技术涉及分子生物学和遗传学领域以及由可翻译分子产生的生物药物和治疗剂。更具体地说，本专利技术涉及用于具有翻译成活性多肽或蛋白的能力以在体内并且作为治疗剂使用的分子的方法、结构和组合物。对以电子方式提交的文本文件的描述与本申请一起以电子方式提交的文本文件的内容以全文引用的方式并入本文：序列表的计算机可读格式副本(文件名称：ULPI_041_01WO_SeqList_ST25.txt，记录日期：2018年5月30日，文件大小：226千字节)。
技术介绍
III型糖原贮积病(也称为GSDIII或柯里病(Coridisease))是一种由缺乏糖原脱支酶引起的罕见的(发病率1:100,000)先天性糖原代谢缺陷，所述糖原脱支酶被称为淀粉-α-1,6-葡萄糖苷酶,4-α-葡聚糖转移酶(amylo-alpha-1,6-glucosida本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于表达人淀粉-α-1,6-葡萄糖苷酶,4-α-葡聚糖转移酶(amylo-alpha-1,6-glucosidase,4-alpha-glucanotransferase)(AGL)或其片段的多核苷酸，其中所述多核苷酸包括天然核苷酸和经过化学修饰的核苷酸并且能够表达为提供所述人AGL或其具有AGL活性的片段。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170531 US 62/513,3501.一种用于表达人淀粉-α-1,6-葡萄糖苷酶,4-α-葡聚糖转移酶(amylo-alpha-1,6-glucosidase,4-alpha-glucanotransferase)(AGL)或其片段的多核苷酸，其中所述多核苷酸包括天然核苷酸和经过化学修饰的核苷酸并且能够表达为提供所述人AGL或其具有AGL活性的片段。


2.根据权利要求1所述的多核苷酸，其中与人AGL野生型mRNA相比，所述多核苷酸是密码子优化的。


3.根据权利要求1所述的多核苷酸，其中所述经过化学修饰的核苷酸选自
5-羟基胞苷、5-甲基胞苷、5-羟甲基胞苷、5-羧基胞苷、5-甲酰基胞苷、5-甲氧基胞苷、5-丙炔基胞苷、2-硫代胞苷；
5-羟基尿苷、5-甲基尿苷、5,6-二氢-5-甲基尿苷、2'-O-甲基尿苷、2'-O-甲基-5-甲基尿苷、2'-氟代-2'-脱氧尿苷、2'-氨基-2'-脱氧尿苷、2'-叠氮基-2'-脱氧尿苷、4-硫代尿苷、5-羟甲基尿苷、5-羧基尿苷、5-羧甲基酯尿苷、5-甲酰基尿苷、5-甲氧基尿苷、5-丙炔基尿苷、5-溴代尿苷、5-碘代尿苷、5-氟代尿苷；
假尿苷、2'-O-甲基-假尿苷、N1-羟基假尿苷、N1-甲基假尿苷、2'-O-甲基-N1-甲基假尿苷、N1-乙基假尿苷、N1-羟甲基假尿苷和阿糖尿苷(Arauridine)；
N6-甲基腺苷、2-氨基腺苷、3-甲基腺苷、7-脱氮腺苷、8-氧代腺苷、肌苷；
噻吩并鸟苷、7-脱氮鸟苷、8-氧代鸟苷和6-O-甲基鸟嘌呤。


4.根据权利要求1所述的多核苷酸，其中所述经过化学修饰的核苷酸是N1-甲基假尿苷。


5.根据权利要求1所述的多核苷酸，其中所述经过化学修饰的核苷酸是5-甲氧基尿苷。


6.根据权利要求1所述的多核苷酸，其中所述经过化学修饰的核苷酸是假尿苷和N1-甲基假尿苷的组合。


7.根据权利要求1所述的多核苷酸，其中所述经过化学修饰的核苷酸是5-甲基胞苷和N1-甲基假尿苷的组合。


8.根据权利要求1所述的多核苷酸，其中所述经过化学修饰的核苷酸是5-甲氧基尿苷和N1-甲基假尿苷的组合。


9.根据权利要求1所述的多核苷酸，其中所述经过化学修饰的核苷酸是5-甲氧基尿苷、5-甲基胞苷和N1-甲基假尿苷的组合。


10.根据前述权利要求中任一项所述的多核苷酸，其中与人AGL野生型mRNA相比，所述多核苷酸的翻译效率增加了至少50％。


11.根据前述权利要求中任一项所述的多核苷酸，其中与人AGL野生型mRNA相比，所述多核苷酸的所述翻译效率增加了至少三倍。


12.根据前述权利要求中任一项所述的多核苷酸，其中所述多核苷酸包括200个到12,000个核苷酸。


13.根据前述权利要求中任一项所述的多核苷酸，其中经过化学修饰的核苷酸占所述核苷酸的1-99％。


14.根据前述权利要求中任一项所述的多核苷酸，其中经过化学修饰的核苷酸占所述核苷酸的50-99％。


15.根据权利要求1所述的多核苷酸，其中所述多核苷酸包括5'端帽、5'非翻译区、编码区、3'非翻译区和尾区。


16.根据权利要求1所述的多核苷酸，其中所述多核苷酸包括翻译增强子。


17.根据权利要求1所述的多核苷酸，其中所述多核苷酸在哺乳动物细胞中能够翻译以表达所述人AGL或其具有AGL活性的片段。


18.根据权利要求1所述的多核苷酸，其中所述多核苷酸在受试者中能够在体内翻译以表达所述人AGL或其具有AGL活性的片段。


19.根据权利要求1所述的多核苷酸，其中所述多核苷酸的翻译产物是活性人AGL或其具有AGL活性的片段。


20.根据权利要求1所述的多核苷酸，其中与人AGL野生型mRNA相比，所述多核苷酸具有减少的免疫原性。


21.根据权利要求1所述的多核苷酸，其中所述多核苷酸包括选自SEQIDNO:7-32或SEQIDNO:41-45的核碱基序列。


22.一种用于表达人淀粉-α-1,6-葡萄糖苷酶,4-α-葡聚糖转移酶(AGL)或其片段的可翻译低聚物，其中所述低聚物包括天然核苷酸和经过化学修饰的核苷酸、一个或多个UNA单体并且能够表达为提供所述人淀粉-α-1,6-葡萄糖苷酶,4-α-葡聚糖转移酶(AGL)或其具有AGL活性的片段。


23.根据权利要求22所述的低聚物，其中与人AGL野生型mRNA相比，所述低聚物是密码子优化的。


24.根据权利要求22所述的低聚物，其中与人AGL野生型mRNA相比，所述低聚物的翻译效率增加了至少50％。


25.根据权利要求22所述的低聚物，其中与人AGL野生型mRNA相比，所述低聚物的翻译效率增加了至少三倍。


26.根据权利要求22所述的低聚物，其中所述经过化学修饰的核苷酸选自
5-羟基胞苷、5-甲基胞苷、5-羟甲基胞苷、5-羧基胞苷、5-甲酰基胞苷、5-甲氧基胞苷、5-丙炔基胞苷、2-硫代胞苷；
5-羟基尿苷、5-甲基尿苷、5-羟甲基尿苷、5-羧基尿苷、5-羧甲基酯尿苷、5-甲酰基尿苷、5-甲氧基尿苷、5-丙炔基尿苷、5-溴代尿苷、5-氟代尿苷、5-碘代尿苷、5,6-二氢-5-甲基尿苷、2'-O-甲基尿苷、2'-O-甲基-5-甲基尿苷、2'-氟代-2'-脱氧尿苷、2'-氨基-2'-脱氧尿苷、2'-叠氮基-2'-脱氧尿苷；
假尿苷、2'-O-甲基-假尿苷、N1-羟基假尿苷、N1-甲基假尿苷、N1-羟甲基假尿苷、2'-O-甲基-N1-甲基假尿苷、N1-乙基假尿苷、阿糖尿苷；
N6-甲基腺苷、2-氨基腺苷、3-甲基腺苷、7-脱氮腺苷、8-氧代腺苷、肌苷；
噻吩并鸟苷、7-脱氮鸟苷、8-氧代鸟苷和6-O-甲基鸟嘌呤。


27.根据权利要求22到26中任一项所述的低聚物，其中所述经过化学修饰的核苷酸占所述核苷酸的1-99％。


28.根据权利要求22到27中任一项所述的低聚物，其中所述低聚物包括5'端帽、5'非翻译区、编码区、3'非翻译区和尾区。


29.根据权利要求22所述的低聚物，其中所述低聚物包括翻译增强子。


30.根据权利要求22所述的低聚物，其中所述低聚物在哺乳动物细胞中能够翻译以表达所述人淀粉-α-1,6-葡萄糖苷酶,4-α-葡聚糖转移...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·井川清嶽，C·G·佩雷斯加西亚，P·奇瓦库拉，H·P·巴斯卡兰，C·W·科博，S·C·多尔蒂，
申请(专利权)人：奥特吉尼克斯制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US