一种7,8-取代-3-甲基黄嘌呤类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种7,8‑取代‑3‑甲基黄嘌呤类化合物及其制备方法和应用。所述化合物的结构如式（Ⅰ）所示：

7,8- substituted -3- methyl xanthine compound and its preparation method and Application

The invention discloses a 7,8 - substituted 3 - methyl methyl xanthine compound and a preparation method and application thereof. The structure of the compound is shown in formula (I):

【技术实现步骤摘要】
一种7,8-取代-3-甲基黄嘌呤类化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于医药
，更具体地，涉及一种7,8-取代-3-甲基黄嘌呤类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)是体内唯一能降解cAMP和cGMP的一类超级酶家族，是许多疾病的治疗靶点，如阿尔兹海默症、肺动脉高压、糖尿病、慢性阻塞性肺病以及心功能不全等。目前已有多个疗效显著的PDE抑制剂成功上市。PDE在体内广泛分布，其根据蛋白质的序列相似性、酶动力学特征、调节性质、细胞组织分布和药理学性质被分为11个同工酶家族(PDE1～PDE11)；而这11个家族在体内又分别有着不同的分布区域，在不同的生理或病理过程起作用。在这11个亚家族中，PDE4，PDE7和PDE8特异性水解cAMP，当其活性受到抑制时，可有效提高体内cAMP的水平。已有研究表明PDE8的表达可能调节睾丸间质细胞中睾酮的水平和刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，即PDE8可作为治疗糖尿病的潜在靶标；同时一些研究表明cAMP信号通路的变化可能与阿尔兹海默症有所关联，即PDE8可作为治疗阿尔兹海默症的潜在靶标；亦有研究成果表明PDE8可作为抑制活化淋巴细胞趋化作用的新靶点，即PDE8在未来可能作为用于炎症相关疾病的潜在靶标。阿尔兹海默症是一种以认知能力逐渐下降为特点的神经变性疾病，据统计，平均每3位死亡老人中便有1位老人患有阿尔兹海默症。目前阿尔兹海默症的发病机制研究依然亟待完善，对于新颖的靶点及药物开发就成了十分重要的课题。糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，越来越多的临床研究表明：糖尿病与认知功能损害，尤其是阿尔兹海默症的某些病理过程密切相关。阿尔兹海默症患者脑内的神经元损伤可能是高血糖引起的。糖尿病患者的阿尔兹海默症风险比普通人群高1.5～2.5倍，因此目前存在一种假说为糖尿病可能是阿尔兹海默症的一个危险因素。综上，PDE8既可作为治疗糖尿病的潜在靶标，同时又可作为治疗阿尔兹海默症和血管痴呆的潜在靶标。因此，若存在活性良好的PDE8抑制剂，即可达到同时治疗三种疾病的目的，那么这类PDE8抑制剂将具有重要的应用价值和广阔的应用前景。本专利技术受到了国家重点专项项目(2017YFB0202600)经费的支持。
技术实现思路
本专利技术为了克服现有技术的上述不足，提供一种7,8-取代-3-甲基黄嘌呤类化合物。本专利技术所述化合物具有抑制PDE8的良好活性，在以PDEs为治疗靶点的相关疾病治疗中具有很好的应用前景。本专利技术的另一目的在于提供所述7,8-取代-3-甲基黄嘌呤类化合物的制备方法。本专利技术的再一目的在于提供所述7,8-取代-3-甲基黄嘌呤类化合物的应用。本专利技术的上述目的是通过以下技术方案予以实现的：一种7,8-取代-3-甲基黄嘌呤类化合物，所述化合物的结构如式(Ⅰ)所示：其中，R为脂肪烃、芳香环、含酰基基团、含羟基基团或含巯基基团；R1为C1～4烷基、卤素取代C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素、氰基、硝基、乙酰基、苄基、苄氧基、取代或非取代C1～4烷基苯、取代或非取代氨基、取代胍基、取代或非取代磷酸基、取代或非取代磺酸基、取代或非取代长链脂肪烷烃或取代或非取代长链脂肪胺。优选地，R为脂肪烃、芳香环、酰基取代的芳香环基团、羟基取代的芳香环基团或巯基取代的芳香环基团。更优选地，R为苄基、取代苄基、杂环苄基或取代杂环苄基；R1为取代或非取代C1～4烷基苯。更优选地，所述R为：R1为：更优选地，所述R为：R1为：本专利技术同时还保护所述化合物的制备方法，包括如下过程：S1.6-氨基-1-甲基脲嘧啶和亚硝酸钠溶于乙醇和水体积比为1～2︰1的溶液中，加入冰乙酸在室温条件下反应，得到式(1)所述化合物：S2.式(1)所述化合物和连二亚硫酸钠在甲醇和水体积比为1︰1～2溶液中回流，反应得到式(2)所述化合物：S3.式(2)所述化合物，碳酸氢钠和二硫化碳在乙醇和水体积比为1～1.5︰1溶液中回流，反应得到式(3)所述化合物：S4.式(3)所述化合物，碳酸钾和Br-R1在乙醇和氢氧化钠水溶液1～5︰3条件下回流过夜，反应得到式(4)所述化合物：S5.式(4)所述化合物，碳酸钾和Br-R在二甲基甲酰胺中室温反应，得到式(5)所述化合物：优选地，步骤S1中6-氨基-1-甲基脲嘧啶与亚硝酸钠的反应摩尔比为2︰2～3；步骤S2中式(1)所述化合物和连二亚硫酸钠的反应摩尔比为1︰3；步骤S4中式(3)所述化合物和Br-R1的反应摩尔比为1︰1～1.5；步骤S5中式(4)所述化合物和Br-R的反应摩尔比为1︰1～1.5。优选地，步骤S1的反应时间为3h；步骤S2的反应时间为12h；步骤S3的反应时间为12h；步骤S4的反应时间为15h；步骤S5的反应时间为1h。优选地，步骤S1至S3中乙醇和水体积比为1︰1；步骤S4中乙醇和氢氧化钠水溶液的体积比为2:3。本专利技术同时还保护所述化合物作为磷酸二酯酶抑制剂的应用。本专利技术还保护所述化合物在制备治疗磷酸二酯酶相关疾病药物中的应用。本专利技术还提供一种治疗磷酸二酯酶相关疾病的药物，所述药物包含本专利技术所述化合物。与现有技术相比，本专利技术的具有以下优点和有益效果：本专利技术提供的化合物对磷酸二酯酶八型(PDE8)表现出良好的抑制作用，可作为磷酸二酯酶八型抑制剂应用于以PDEs为治疗靶点的相关疾病治疗；此外，PDE8同时为阿尔兹海默症和糖尿病的潜在靶标，本专利技术所述化合物以PDE8为靶标，由其所制备的药物对于同时患有阿尔兹海默症和糖尿病的情况具有更好的疗效。可见，本专利技术所述化合物具有重要的应用价值和广阔的应用前景。另外，本专利技术所述化合物结构新颖，其制备方法简单，适用于大规模工业生产及应用。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术做出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本专利技术，并非用于限定本专利技术的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。实施例1化合物LHB-L1～LHB-L21的制备1、化合物LHB-L1的制备(1)化合物(1a)的制备：将6-氨基-1-甲基脲嘧啶(3g，21mmol)，亚硝酸钠(2,2g，31mmol)溶于乙醇(40mL)和水(40mL)的混合溶剂中，滴加冰乙酸(5.2mL)，室温反应3h。反应完全后过滤，固体用水(200mL)洗涤三次。真空干燥得到紫色固体(2.9g，产率为80％)，即为化合物(1a)，反应方程式为：(2)化合物(1b)的制备：将化合物1a(2g，12mmol)溶于甲醇(40mL)和水(40mL)的混合溶剂中，加入连二亚硫酸钠(6g，36mmol)，回流反应过夜直到化合物2a颜色消失。反应完全后，减压旋蒸除去溶剂。由于二氨基的不稳定性，化合物1b除去溶剂后直接用于化合物1c的合成，反应方程式为：(3)化合物(1c)的制备：将化合物1b溶于乙醇(40mL)和水(40mL)的混合溶剂中，分批加入碳酸氢钠(5g，60mmol)和二硫化碳(13mL)，回流反应过夜。反应完全后，加入乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次。收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，过柱纯化得黄色固体(两步反应产率为40％)，即为化合物(1c)，反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种7,8‑取代‑3‑甲基黄嘌呤类化合物，其特征在于，所述化合物的结构如式（Ⅰ）所示：

【技术特征摘要】
1.一种7,8-取代-3-甲基黄嘌呤类化合物，其特征在于，所述化合物的结构如式（Ⅰ）所示：；其中，R为脂肪烃、芳香环、含酰基基团、含羟基基团或含巯基基团；R1为C1～4烷基、卤素取代C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素、氰基、硝基、乙酰基、苄基、苄氧基、取代或非取代C1～4烷基苯、取代或非取代氨基、取代胍基、取代或非取代磷酸基、取代或非取代磺酸基、取代或非取代长链脂肪烷烃或取代或非取代长链脂肪胺。2.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，R为脂肪烃、芳香环、酰基取代的芳香环基团、羟基取代的芳香环基团或巯基取代的芳香环基团。3.根据权利要求2所述化合物，其特征在于，R为苄基、取代苄基、杂环苄基或取代杂环苄基；R1为取代或非取代C1～4烷基苯。4.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，R为：；R1为：。5.根据权利要求4所述化合物，其特征在于，R为：；R1为：。6.权利要求1～5所述化合物的制备方法，其特征在于，包括如下过程：S1.6-氨基-1-甲基脲嘧啶和亚硝酸钠溶于乙醇和水体积比为1～2︰1的溶液中，加入冰乙酸在室温条件下反应，得到式（1）所述化合物：；S...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗海彬，李进轩，李哲，吴德燕，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：广东,44