【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药用途的，更具体地，涉及沙美特罗和pd-1抗体联用在制备治疗黑色素瘤的药物中的应用。
技术介绍
1、皮肤黑色素瘤是一种由色素生成细胞(称为黑色素细胞)形成的恶性肿瘤。它是最严重和最致命的皮肤恶性肿瘤之一。在过去的几十年中，黑色素瘤的发病率逐渐上升，黑色素细胞存在于表皮基底层，负责产生深色色素，称为黑色素，负责赋予皮肤颜色。黑色素瘤是仅次于基底细胞癌和鳞状细胞癌的第三大常见皮肤恶性肿瘤，占病例的不到5％。尽管如此，它仍然是最具侵袭性的皮肤癌，并且与绝大多数皮肤癌的死亡相关，总死亡率超过10％。皮肤黑色素瘤的自然史描述了一种侵袭性疾病，其基于原发癌breslow厚度、肿瘤溃疡程度和局部淋巴结盆地转移增加了转移潜能。患者通常在皮肤上会出现新的色素沉着或异常外观的生长以及痣周围的溃疡、瘙痒、脱屑、出血、渗液、肿胀或疼痛，病情严重时色素继续从斑点扩散到周围的皮肤，引起更大范围的溃疡。
2、黑色素瘤的治疗方法主要包括手术切除、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗，其中，靶向治疗和免疫治疗是近年来的重大进展，显著提高了患者的生存率和生活质量。靶向治疗是针对黑色素瘤中特定的基因突变，如braf、mek等，使用小分子药物抑制肿瘤细胞的增殖和存活。目前已有多种靶向药物获得批准，如维罗非尼、达拉非尼、特拉非尼、比马替尼等。免疫治疗是利用人体自身的免疫系统识别和消灭肿瘤细胞，使用抗体药物阻断肿瘤细胞逃避免疫监视的机制。目前已有多种免疫检查点抑制剂获得批准，如伊匹木单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、普特利单抗等。靶向治疗和免疫治疗可
3、免疫检查点的发现对癌症免疫疗法的发展至关重要，黑色素瘤靶向程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)的免疫检查点抑制剂彻底改变了转移性黑色素瘤患者的治疗，iii期临床试验(例如checkmate-067、keynote-006)报告客观缓解率为42-45％，5年的总生存率为5％。
4、虽然抗pd-1抗体在晚期黑色素瘤患者的治疗中取得了突破，但目前运用pd-1单药治疗黑色素瘤主要存在的问题包括：①治疗反应率有限：尽管pd-1抑制剂在某些癌症类型中表现出显著的疗效，但并非所有患者都对该治疗方法有积极的反应。临床试验显示，只有约25％的黑色素瘤患者对pd-1抑制剂有持久的疗效。②耐药性：相当大比例的患者在接受抗pd-1免疫治疗后的低反应率以及治疗耐药性显著阻碍了pd-1的疗效，大约55％的黑色素瘤患者对单药pd-1抑制剂表现出先天耐药(对ctla40+pd4抑制剂组合的先天耐药率约为1％)。③免疫毒副作用：pd-1抑制剂可能会引起免疫毒副作用，如免疫相关性肺炎、免疫相关性甲状腺功能减退、免疫相关性肝毒性等。
5、因此目前黑色素瘤的治疗仍受限很大，大部分患者采用姑息治疗，生存预后很差。因此深入了解黑色素瘤耐药的具体机制，从而寻找新的治疗靶点或者治疗手段仍然是黑色素瘤研究中急需解决的问题。
技术实现思路
1、针对上述现有的技术问题，本专利技术的首要目的在于提供沙美特罗和pd-1抗体联用在制备治疗黑色素瘤的药物中的应用。本专利技术使用沙美特罗和pd-1抗体联用逆转了黑色素瘤对于pd-1抗体的耐药性，促进了pd-1抗体对黑色素瘤的治疗效果，从而显著抑制黑色素瘤的进展。
2、本专利技术的第二个目的在于提供沙美特罗在制备提高pd-1抗体对黑色素瘤治疗效果或在制备减少黑色素瘤对pd-1抗体耐药性的药物中的应用。
3、本专利技术的第三个目的在于提供一种药物组合物。
4、本专利技术的第四个目的在于提供一种药物组合物在制备治疗黑色素瘤的药物中的应用。
5、为了实现上述目的，本专利技术是通过以下技术方案予以实现的：
6、本专利技术请求保护沙美特罗和pd-1抗体联用在制备治疗黑色素瘤的药物中的应用。
7、所述沙美特罗(salmeterol)的结构式如下式(i)所示：
8、
9、pd-1抗体在多种肿瘤治疗中取得了巨大突破，但仍有部分患者对pd-1抗体治疗的反应率不佳，并且大部分应答患者在接受pd-1抗体治疗一段时间后出现耐药。患者的低反应率和治疗耐药性显著阻碍了pd-1抗体的疗效。本专利技术意在恢复肿瘤细胞对pd-1抗体的敏感性，从而达到治疗肿瘤的目的。
10、沙美特罗为新型选择性长效β2受体激动剂，有强大的抑制肺肥大细胞释放过敏反应介质的作用，可抑制吸入抗原诱发的早期和迟发相反应，降低气道高反应性。其主要用于哮喘(包括夜间哮喘和运动性哮喘)、喘息性支气管炎和可逆性气道阻塞。目前尚无该药物可用于提升pd-1抗体疗效，从而抑制肿瘤进展或其他类似的功效。
11、本专利技术通过小鼠模型发现，对接种黑色素瘤细胞的小鼠注射沙美特罗，能够有效地提升pd-1抗体的治疗效果，显著抑制黑色素瘤的进展，从而证实了沙美特罗和pd-1抗体联用可逆转黑色素瘤对pd-1抗体的耐药，促进pd-1抗体对黑色素瘤的治疗效果，显著抑制黑色素瘤的进展。
12、本专利技术使用沙美特罗联用pd-1抗体相对于单药pd-1抗体的优点是多方面的。沙美特罗联用pd-1抗体可以提高pd-1抗体对于黑色素瘤的治疗效果，减少黑色素瘤细胞的耐药性，增加患者的生存期。沙美特罗联用pd-1抗体还可以减少pd-1抗体的副作用，使用沙美特罗靶向黑色素瘤细胞更具有特异性，可避免非特异性损伤，提高患者的生活质量。此外，沙美特罗联用pd-1还可以降低治疗成本，缩短治疗时间，减轻患者的经济负担。
13、优选地，所述pd-1抗体选自靶向pd-1蛋白的帕博利珠单抗(pembrolizumab)、纳武利尤单抗(nivolumab)、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)、特瑞普利单抗(js-001)、信迪利单抗(sintilimab)、替雷利珠单抗(tislelizumab)或中和抗体中的一种或多种。
14、优选地，所述pd-1抗体为靶向pd-1蛋白的中和抗体。
15、优选地，所述黑色素瘤包括黑色素瘤b16f10细胞。
16、进一步地，本专利技术请求保护沙美特罗在制备提高pd-1抗体对黑色素瘤治疗效果或在制备减少黑色素瘤对pd-1抗体耐药性的药物中的应用。
17、优选地，所述pd-1抗体选自靶向pd-1蛋白的帕博利珠单抗(pembrolizumab)、纳武利尤单抗(nivolumab)、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)、特瑞普利单抗(js-001)、信迪利单抗(sintilimab)、替雷利珠单抗(tislelizumab)或中和抗体中的一种或多种。
18、优选地，所述pd-1抗体为靶向pd-1蛋白的中和抗体。
19、优选地，所述黑色素瘤包括黑色素瘤b16f10细胞。
20、进一步地，本专利技术请本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.沙美特罗和PD-1抗体联用在制备治疗黑色素瘤的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述PD-1抗体选自靶向PD-1蛋白的帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗或中和抗体中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述PD-1抗体为靶向PD-1蛋白的中和抗体。
4.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述黑色素瘤包括黑色素瘤B16F10细胞。
5.沙美特罗在制备提高PD-1抗体对黑色素瘤治疗效果或在制备减少黑色素瘤对PD-1抗体耐药性的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述应用，其特征在于，所述PD-1抗体选自靶向PD-1蛋白的帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗或中和抗体中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述应用，其特征在于，所述PD-1抗体为靶向PD-1蛋白的中和抗体。
8.根据权利要求5所述应用，其特征在于，所述黑色素瘤包括黑色素瘤B16F10细胞。
9.一
10.权利要求9所述药物组合物在制备治疗黑色素瘤的药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.沙美特罗和pd-1抗体联用在制备治疗黑色素瘤的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述pd-1抗体选自靶向pd-1蛋白的帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗或中和抗体中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述pd-1抗体为靶向pd-1蛋白的中和抗体。
4.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述黑色素瘤包括黑色素瘤b16f10细胞。
5.沙美特罗在制备提高pd-1抗体对黑色素瘤治疗效果或在制备减少黑色素瘤对pd-1抗体耐药性的药物中的应用。...
【专利技术属性】
技术研发人员：黎孟枫，蔡俊超，黄嘉敏，黄少波，陶天予，吴珏珩，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：
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