一种绿卡色林关键中间体Ⅰ的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种绿卡色林关键中间体Ⅰ的制备方法，其包括以下步骤：(1)在有机溶剂A中，2,4'‑二氯苯乙酮在碱催化下与异丙醇胺进行缩合反应，得到1‑(4‑氯苯基)‑2‑((2‑羟丙基)氨基)乙烷‑1‑酮；(2)步骤(1)获得的1‑(4‑氯苯基)‑2‑((2‑羟丙基)氨基)乙烷‑1‑酮在溶剂B中经硼氢化钠和酸催化还原，即得所述绿卡色林关键中间体Ⅰ。本发明专利技术提供的制备方法，可实现利用价廉易得的原料在温和的反应条件合成绿卡色林关键中间体I的目的，具有简单操作、成本低、和收率高的优点，且节能环保，适合大规模化生产。

Preparation of a key intermediate of green card forest

The invention discloses a preparation method of the key intermediate of green card color forest, which comprises the following steps: (1) in the organic solvent A, the condensation reaction of 2,4'chlorobenzene acetophenone with isopropanol in the base of alkali catalyzes, and the 1 (4 polychlorophenyl) (2 hydroxypropyl) amino) ethane 1 acetone, and (2) step (1) obtained by (1) 1 (4) The key intermediate I of the green cartharine is prepared by catalytic reduction of chlorophenyl ((2_hydroxypropyl) amino) ethane 1_ketonein solvent B with sodium borohydride and acid. The preparation method provided by the invention can make use of cheap raw materials to synthesize the key intermediate of green card color forest, I, in mild reaction conditions, with the advantages of simple operation, low cost, high yield, energy saving and environmental protection, and suitable for large-scale production.

【技术实现步骤摘要】
一种绿卡色林关键中间体Ⅰ的制备方法
本专利技术属于药物制备
，具体涉及一种绿卡色林关键中间体Ⅰ的制备方法。
技术介绍
氯卡色林化orcaserin，商品名Belviq，是美国FDA13年来首次批准的一种新型减肥药。肥胖症会引发各种各样的疾病，如脑栓塞、冠心病、高血压、脂肪肝、心肺功能衰竭、内分泌及代谢性疾病等。2012年6月27日，美国食品药品管理局(FDA)正式批准了Arena制药公司的新减肥药盐酸氯卡色林上市。其作用机制是激动丘脑下部的5-径色胺受体来控制食欲，这一受体的激活可帮助患者吃的更少，且增强饱腹感。绿卡色林关键中间体I(1-(4-氯苯乙基)氨基)丙烷-2-醇)，现有文献报道过的的合成路线概括起来有5条：(1)参见专利CN200780045133.9；(2)参见专利WO2010148207；(3)参见专利WO2009111004A1；(4)参见专利CN201310551829.6；(5)参见专利CN201611182215.5。其中，路线(1)以对氯苯乙酸为原料，经与异丙醇胺缩合，再经硼烷还原制得绿卡色林关键中间体I。此路线用到的缩合剂2,5,6-三氟苯硼酸价格昂贵，不适合工业应用，且使用的还原剂硼烷较易造成环境污染；路线(2)以对氯苯乙醇为原料，经氯化亚砜氯化后再与异丙醇胺缩合得到绿卡色林关键中间体I。此路线所使用原料对氯苯乙醇价格较高，且使用的氯化亚砜会产生大量的废气废水，不环保，不适合工业化生产；路线(3)也是以对氯苯乙醇为原料，经氢溴酸溴化后再与异丙醇胺缩合得到绿卡色林关键中间体I。此路线所使用原料对氯苯乙醇价格较高，且使用的氢溴酸毒性太大，不适合工业化生产；路线(4)以对氯苯乙胺为原料直接与环氧丙烷开环缩合制得绿卡色林关键中间体I。此路线虽然步数较短，但所使用原料对氯苯乙胺价格较高，且使用的环氧丙烷沸点较低，增加了储存和使用的风险，不适合工业应用；路线(5)以对氯苯乙腈为原料，经硼氢化钠/三氟化硼乙醚络合物为还原体系还原得到对氯苯乙胺，再与1-氯-2-丙醇缩合制得绿卡色林关键中间体I。此路线所使用的还原催化剂三氟化硼乙醚络合物毒性大、易燃烧，环境污染大，不适合工业应用。因此，研究开发新的、更适合产业化、低碳环保的制备绿卡色林关键中间体I的方法十分必要。
技术实现思路
基于此，本专利技术的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种绿卡色林关键中间体Ⅰ的制备方法，该方法避免了现有技术中的苛刻条件，简化了反应步骤，且原料易得，反应温和，成本较低，适合工业化生产。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为：一种绿卡色林关键中间体Ⅰ的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)在有机溶剂A中，2,4'-二氯苯乙酮在碱催化下与异丙醇胺进行缩合反应，得到1-(4-氯苯基)-2-((2-羟丙基)氨基)乙烷-1-酮；(2)步骤(1)获得的1-(4-氯苯基)-2-((2-羟丙基)氨基)乙烷-1-酮在溶剂B中经硼氢化钠和酸催化还原，即得所述绿卡色林关键中间体Ⅰ。所述专利技术制备方法反应方程式如下：其中，1-(4-氯苯基)-2-((2-羟丙基)氨基)乙烷-1-酮结构式为：绿卡色林关键中间体Ⅰ结构式为：优选地，所述步骤(1)中2,4'-二氯苯乙酮、碱和异丙醇胺的摩尔比为1：(0.5～2)：(1～3)。更优选地，所述步骤(1)中2,4'-二氯苯乙酮、碱和异丙醇胺的摩尔比为1：(1～1.5)：(1.2～2)。优选地，所述步骤(1)中有机溶剂A选自N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和二甲基亚砜中的至少一种。更优选地，所述步骤(1)中有机溶剂A为乙醇。优选地，所述步骤(1)中碱选自三乙胺、DIPEA、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。更优选地，所述步骤(1)中碱为碳酸钠。优选地，所述步骤(1)中反应温度为0～120℃，反应时间为1～20h。更优选地，所述步骤(1)中反应温度为30～60℃，反应时间为8～12h。优选地，所述步骤(2)中1-(4-氯苯基)-2-((2-羟丙基)氨基)乙烷-1-酮、硼氢化钠和酸的摩尔比为1：(0.5～5)：(0.5～5)。更优选地，所述步骤(2)中1-(4-氯苯基)-2-((2-羟丙基)氨基)乙烷-1-酮、硼氢化钠和酸的摩尔比为1：(2～4)：(2～4)。优选地，所述步骤(2)中溶剂B选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙酸和甲苯中的至少一种。更优选地，所述步骤(2)中溶剂B为甲基四氢呋喃。优选地，所述步骤(2)中酸选自硫酸、醋酸，三氯化铝或四氯化钛。更优选地，所述步骤(2)中酸为醋酸。优选地，所述步骤(2)中反应温度为0～100℃，反应时间为1～20h。更优选地，所述步骤(2)中反应温度为40～80℃，反应时间为6～12h。更优选地，所述步骤(1)中有机溶剂A为乙醇，碱为碳酸钠；所述碱与2,4'-二氯苯乙酮的摩尔比为1：1；所述反应温度为55～60℃，反应时间为8h；所述步骤(2)的溶剂B为甲基四氢呋喃，酸为醋酸；所述酸与1-(4-氯苯基)-2-((2-羟丙基)氨基)乙烷-1-酮的摩尔比为3：1；所述的反应温度为60～65℃，反应时间为10h。相对于现有技术，本专利技术的有益效果为：本专利技术制备方法避免了现有技术中苛刻的反应条件，简化了反应步骤，原料廉价易得，反应温和；具有简单操作、成本低、和收率高的优点，且节能环保，适合大规模化生产。具体实施方式为更好的说明本专利技术的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本专利技术作进一步说明。实施例1本专利技术所述绿卡色林关键中间体I的制备方法的一种实施例，包括以下步骤：(1)1-(4-氯苯基)-2-((2-羟丙基)氨基)乙烷-1-酮的制备室温下将2,4'-二氯苯乙酮(10g，52.9mmol)、异丙醇胺(4.77g，63.5mmol)和碳酸钠(5.6g，52.9mmol)投入到反应瓶中，加入50ml乙醇，搅拌升温到60℃反应8h；减压蒸馏除去乙醇，加入水和二氯甲烷进去萃取分液，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干得到粗品，加入30ml石油醚进去在5～10℃下打浆30min，过滤、烘干得固体11g，即为1-(4-氯苯基)-2-((2-羟丙基)氨基)乙烷-1-酮，产率为92％；经检测，1HNMR(400MHz,CDCl3)d8.1(d,2H),7.7–7.8(d,2H)，5.8(s,1H)，3.8-3.9(m，2H)，3.2-3.3(m，1H)，2.6-2.8(m，2H)，1.8(s,1H),1.4(d,3H)。(2)绿卡色林关键中间体I的制备将1-(4-氯苯基)-2-((2-羟丙基)氨基)乙烷-1-酮(10g，43.9mmol)溶在60ml甲基四氢呋喃中，冰水冷却到15℃以下，再把硼氢化钠(2.5g，65.9mmol)分批投入进去，完毕后撤去冰浴，转到室温下搅拌15min，再升温60℃下把醋酸(7.9g，131.8mmol)缓慢滴加进去，完毕后保温60℃反应10h。TLC显示反应完全。蒸干甲基四氢呋喃后，加入4M的氢氧化钠水溶液进去升温到80℃反应1h，再降温到50℃下加入50ml甲苯进去萃取分层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干得到粗品，加本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种绿卡色林关键中间体Ⅰ的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)在有机溶剂A中，2,4'‑二氯苯乙酮在碱催化下与异丙醇胺进行缩合反应，得到1‑(4‑氯苯基)‑2‑((2‑羟丙基)氨基)乙烷‑1‑酮；(2)步骤(1)获得的1‑(4‑氯苯基)‑2‑((2‑羟丙基)氨基)乙烷‑1‑酮在溶剂B中经硼氢化钠和酸催化还原，即得所述绿卡色林关键中间体Ⅰ。

【技术特征摘要】
1.一种绿卡色林关键中间体Ⅰ的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)在有机溶剂A中，2,4'-二氯苯乙酮在碱催化下与异丙醇胺进行缩合反应，得到1-(4-氯苯基)-2-((2-羟丙基)氨基)乙烷-1-酮；(2)步骤(1)获得的1-(4-氯苯基)-2-((2-羟丙基)氨基)乙烷-1-酮在溶剂B中经硼氢化钠和酸催化还原，即得所述绿卡色林关键中间体Ⅰ。2.根据权利要求1所述的绿卡色林关键中间体Ⅰ的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中2,4'-二氯苯乙酮、碱和异丙醇胺的摩尔比为1：(0.5～2)：(1～3)。3.根据权利要求1所述的绿卡色林关键中间体Ⅰ的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中有机溶剂A选自N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和二甲基亚砜中的至少一种。4.根据权利要求1或2所述的绿卡色林关键中间体Ⅰ的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中碱选自三乙胺、DIPEA、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。5.根据权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑庆泉，
申请(专利权)人：广州同隽医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44