一种2-苯丙酰胺基-苯甲酸衍生物的制备方法技术

本发明专利技术提供一种合成2

【技术实现步骤摘要】
一种2
‑
苯丙酰胺基
‑
苯甲酸衍生物的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种2
‑
(3
‑
(对羟苯基)
‑
丙酰胺基)
‑
苯甲酸衍生物及其制备方法，属于化学化工领域、化妆品用化学品领域和药用化学品领域。

技术介绍

[0002]2‑
苯丙酰胺基苯甲酸衍生物是燕麦生物碱的主要成分，具有抗氧化、抗炎和止痒等多种生物活性，广泛应用于化妆品和皮肤药物，比较知名的有二氢燕麦生物碱D及曲尼司特
[0003][0004]现有技术中，此类化合物的合成方法主要有以下几种：
[0005]方法一：如WO2005016870、CN106631865中所公开，其合成路线如下所示：
[0006][0007]该方法的特点是：1)使用昂贵的缩合试剂，如二羰基咪唑，EDCI，DCC等； 2)消耗大量的有机碱，如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等；3)原料苯环上的羟基需要保护才能保证收率；4)羧基如不酯化，缩合剂过量或温度过高情况下容易生成杂质m1
‑
BP
‑
01。以上三个特点意味着生产的原料成本高，步骤复杂，三废多。
[0008]方法二：如CN106631865、CN112939803、CN104418764和WO2005016870所公开，将苯丙酸衍生物转化成酰氯，在碱的作用下与邻氨基苯甲酸衍生物反应得到目标产物。该方法是传统的合成酰胺的方法，其合成路线如下所示：
[0009][0010]该方法使用酰氯化试剂，例如常用的二氯亚砜、草酰氯等，制备酰氯后，再用酰氯制备胺酰，相对方法一的缩合剂原料成本有所降低，但是这些酰氯化试剂都是危险化学品和剧毒化学品，副产物包括强酸性氯化氢气体和有毒有害的二氧化硫、一氧化碳等，除对设备有极大的腐蚀作用外，对生产人员的人身安全也有非常严重的威胁，同时处理这些气体会产生大量的三废；这个方法也要保护苯环上的酚羟基和羧基酯化才能保证反应收率，同样需要使用大量的有机碱作为缚酸剂，过程产生的污染物和三废甚至比方法一更多。
[0011]方法一和方法二的原料苯丙酸的常用的合成方法如下所示：
[0012][0013]综上所述方法一和方法二所用初始原料为苯甲醛、丙二酸和邻氨基苯甲酸或酯，经过缩合脱羧、氢化、缩合酰胺化或酰氯
‑
酰胺化(2步)、脱保护等4
‑
5个步骤合成了2
‑
苯丙酰胺基苯甲酸。工艺方法用到了昂贵的缩合剂或污染大的酰氯化试剂，消耗大量的有机或无机碱，有巨量的三废产生；如果考虑到苯甲醛和邻氨基苯甲酸衍生物苯环上有酚羟基需要保护才能反应，整过工艺过程需要增加两个保护步骤和至少一个脱保护步骤，工艺过程更为烦琐。
[0014]方法三、如CN10651110、CN106631865、Ref1和Ref2所公开，将邻氨基苯甲酸与米氏酸反应生成2
‑
(羧基乙酰胺基)
‑
苯甲酸，再与苯甲醛缩合
‑
脱羧基得到2
‑
苯丙烯酰胺基苯甲酸，双键还原得到目标化合物。其合成路线如下所示：
[0015][0016]Ref1：ShrivallabhPKamat，SulakshaJParab.Asimpletwo
‑
stepsynthesisofavenanthramides,constituentsofoats(AvenasativaL)[J].IndianJournalofChemistrySectionB
‑
organicChemistry,vol46B,2074
‑
2078
[0017]Ref2：IneseMierina,AgneseStikute,AnatolyMishnev&MaraJure.Analternativewaytoanaloguesofavenanthramidesandtheirantiradical
activity[J].Monatsheftef
ü
rChemie
‑
ChemicalMonthlyvolume150,85
–
101(2019)
[0018]上述现有技术中，CN10651110、CN106631865中邻氨基苯甲酸(m
‑
02)与米氏酸(m
‑
07)的反应收率为85％，与苯甲醛(m
‑
04)的反应两步收率70％；Ref1中与米氏酸(m
‑
07)的反应收率90％，与苯甲醛(m
‑
04)的反应两步收率60
‑
80％；Ref2中与米氏酸(m
‑
07)的反应收率30
‑
70％，副产物m3
‑
BP
‑
01比例为2
‑
18％，和苯甲醛(m
‑
04)反应缩合收率26
‑
74％，脱羧基收率45
‑
88％。从现有技术公开的内容可以看出反应的重复性不是太好，收率数据变化较大；容易生成m3
‑
BP
‑
01杂质，导致收率变低，增加了纯化的难度。该方法使用到的原料米氏酸价格贵，原料成本高，收率不稳定，不是一个适合工业化生产的方法。
[0019]方法四、如CN109553550所公开，将苯丙醛和邻氨基苯甲酸酯在1，4
‑
二甲基氯化三氮唑和碳酸铯的作用下，用过硫酸钠进行缩合氧化生成2
‑
苯丙酰胺基
‑
苯甲酸酯，再水解得到2
‑
苯丙酰胺基
‑
苯甲酸，收率98％。苯丙醛和邻氨基苯甲酯中的羟基取代基用乙酰基、丙酰基、甲基保护。其合成路线如下所示：
[0020][0021]该方法使用的原料苯丙醛来源少，目前没有工业化产品，需要自主生产。常用苯丙醛的生产方法是通过苯丙酸还原氧化或转化成酰氯或N，O
‑
二甲基羟酰胺还原制备；原料中苯环上的酚羟基必须进行保护，总合成步骤长，成本高；所用的催化剂三氮唑季铵酸和碳酸铯价格高，虽然报道的收率高达98％，但生产成本高，也不是一个适合工业化生产的方法。
[0022]以上四种方法的存在的问题包括：
[0023]1)步骤繁多，原料中酚羟基的保护和去保护十分繁琐；
[0024]2)方法一和方法二的缩合剂、酰氯化试剂和大量有机碱的使用，原料成本增加，并产生大量的三废；
[0025]3)方法三和方法四的原料成本高或无商品化原料，如米氏酸和苯丙醛试剂等，自主生产成本高。

技术实现思路

[0026]本专利技术为了解决以上问题，提供了一种新的合成2
‑
苯丙酰胺基
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苯甲酸衍生物的方法，所述合成方法包括如下本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成2
‑
苯丙酰胺基
‑
苯甲酸衍生物的方法，所述合成方法包括如下反应步骤：步骤1：将式1化合物与式2化合物缩合反应，生成式3化合物；步骤2：将式3化合物与式4化合物反应，生成式5化合物；步骤3：将式5化合物水解得到式6化合物；步骤4：将式6化合物双键还原得到式7化合物；步骤5：将式7化合物脱羧基得到式8的2
‑
苯丙酰胺基
‑
苯甲酸衍生物；其中，式1化合物的结构为：式2化合物的结构为：式3化合物的结构为：式4化合物的结构为：式5化合物的结构为：式6化合物的结构为：
式7化合物的结构为：式8化合物的结构为：其中R1和R2为C1‑
C5的烷基、C6‑
C
20
芳基、C7‑
C
25
芳烷基、C7‑
C
25
烷芳基；R3、R4和R5为H，OH、卤素、C1‑
C5的烷基和C1‑
C5的烷氧基；条件是，R3、R4和R5至少有一个为OH或C1‑
C5的烷氧基。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1的反应条件为加热至130
‑
160℃。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1的反应条件为先加热至130
‑
160℃，再升温至190
‑
200℃。4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤1的反应步骤为：步骤1a：将式2化合物与过量的式1化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁伟周，郑庆泉，张君浪，李俊宇，
申请(专利权)人：广州同隽医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：