一种含三苯甲基结构的化合物及其应用制造技术

本发明专利技术的目的在于提供一种更稳定的含三苯甲基结构的化合物及其应用。该类化合物在肽的化学合成中作为载体，所述载体与肽链的连接键在液液两相多肽合成体系中有较好的稳定性，同时保留了三苯甲基结构保护基对羧基的敏感度。其在多肽的组装过程中保持稳定，同时能够在氨基酸侧链保护基安全的条件下脱落，适合制备C端为COOH的肽或保护肽片段。备C端为COOH的肽或保护肽片段。

【技术实现步骤摘要】
一种含三苯甲基结构的化合物及其应用


[0001]本专利技术涉及化合物及多肽合成
，尤其涉及一种含三苯甲基结构的化合物及其应用。

技术介绍

[0002]肽通常是指由2
‑
50氨基酸通过肽键连接形成的一类化合物，是涉及生物体内多种细胞功能的生物活性物质，是机体完成各种复杂的生理活性必不可少的参与者，在医药、美妆、日化、食品等行业有广泛的应用。肽的生产方法包括生物提取，蛋白质水解、生物合成、化学合成等，化学合成是目前主要的生产方法。肽的化学合成方法一般分为三类：固相载体法、常规液相法和液相载体法。
[0003]固相载体法，整个生产过程肽片段通过化学键锚定在固相载体(通常为各种类型的树脂)，只需要重复浸泡——过滤步骤就完成了除杂工作，具有操作简单、普适性强和开发周期短等优点。其缺点在于固相载体法中所有的反应都是固
‑
液两相反应，固相载体的化学性质和空间结构等对反应有很大影响。在同样的反应浓度下，固相载体法的反应速度比均相反应慢，不容易反应完全。加大反应试剂用量和提高反应液浓度可以降低以上影响，但这样会导致生产成本增加。另外由于整过生产过程肽片段通过化学键锚定在固相载体，中间体不能用常规方法进行分析，也没有办法进一步纯化，因此粗肽的纯度低。一般情况下固相载体法得到粗肽后，只能通过制备高效液相色谱进行纯化。
[0004]常规液相法一般为均相反应，反应性好，所用的试剂一般只需要等当量或略微过量。常规液相法的中间体可通过洗涤、结晶、层析或制备色谱等手段进一步纯化至工艺要求的纯度。在每一步的中间体或者关键中间体得到纯化的情况下，粗肽的纯度通常高于固相载体法，只通过结晶就可以得到符合标准要求的产物。其存在的主要问题是每个肽或肽的中间体的化学性质和物理性质都有很大差异，使用常规液相法时必须为每步反应开发专属的反应条件和每一个中间体开发专属纯化方法。因此认为常规液相法是一个开发工作量大，开发周期长，没有普适性的方法，特别不适用长肽的合成。
[0005]液相载体法是近十年来为了克服上述两种方法缺点，发挥其优点而开发出来的一种肽的合成方法。其中包括JITSUBO公司的Molecular Hiving
TM
技术、味之素的Ajiphase技术和本公司研发的两亲液相载体技术。
[0006]JITSUBO公司的MolecularHiving
TM
技术使用长链烷氧基苄醇，如：3，5
‑
二(二十二烷基氧基)苄醇、2，4
‑‑
二(二十二烷基氧基)苄醇、3，4，5—三(十八烷基氧基)苄醇等，作为液相载体。使用这些载体作为C端保护试剂进行肽的合成，反应在均相中进行，通过改变溶剂组成或温度变化等使产物析出，经过过滤——洗涤步骤实现纯化。但该方法存在以下问题：
①
载体在中低极性的醋酸酯和甲苯等溶剂中的溶解度小，反应浓度低，不利于大规模生产；
②
需要定量蒸馏等操作才可以最终完成沉析——纯化工序，操作复杂；
③
改变溶剂体系析出的一般为非晶体状固体，过滤—洗涤困难，杂质除去率低，产物损失大，耗时长。因此，该方法并不是一种重复性好的普适型的肽合成方法。
[0007]味之素的Ajiphase技术对前者进行了改良，使用了多支链烷基代替直链烷基，有效改善了载体在醋酸异丙酯等溶剂中的溶解度，反应可以在较高浓度下进行。纯化步骤使用水和极性有机溶剂洗涤即可以得到较高纯度的中间体溶液，操作简单。但该技术存在以下问题：
①
反应时间长，公开号为CN107011132A的专利中使用醋酸异丙酯或甲基环戊基醚作为溶剂，缩合反应需要反应过夜，N端脱保护反应需要4～6小时，其它公开的文献资料中使用氯仿作为溶剂的缩合反应也需要3小时以上；
②
纯化步骤中两相的极性差小，杂质不容易除干净，产物纯度低；
③
使用此类型载体合成肽的过程中，中间体溶解度下降较快，一般的肽链氨基酸数大于4时即出现凝胶化现象。因此该方法也不是一种重复性好的普适型的肽合成方法。
[0008]本公司经过大量理论和实验研究，开发出包含非极性基团和极性基团的两亲液相载体，并分别申请了专利CN110256277A、CN110194724A和CN110183347A。应用这类两亲液相载体开发的多肽液相载体合成法，在均相或非均相的溶剂体系中，特别在非均相溶剂体系中，反应速度快和试剂利用率高、后处理步骤简单、适用于所有肽链的合成，具有通用性好、普适性强和粗肽纯度高等特点。
[0009]上述CN110194724A的技术中，载体结构包括二苯甲基型以及三苯甲基型，其中二苯甲基型载体适用于合成C端为CONH2的肽，三苯甲基型载体适用于合成C端为COOH的肽，但是，在C端为COOH的肽的合成中，虽然最终产物纯度高，但过程中游离载体增加，收率偏低，三苯甲基型的载体在第二个氨基酸脱保护时由于二酮哌嗪副反应导致部分载体脱落，游离载体明显增加。为了解决C端为COOH的肽的合成过程中载体脱落问题，开发在液液两相反应体系中更稳定的含三苯甲基结构的新一类载体非常必要。这对于拓宽液液两相多肽合成技术的应用范围，提高收率，降低生产成本，十分有意义。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的在于提供一种更稳定的含三苯甲基结构的化合物及其应用。该类化合物在肽的化学合成中作为载体，所述载体与肽链的连接键在液液两相多肽合成体系中有较好的稳定性，同时保留了三苯甲基结构保护基对羧基的敏感度。其在多肽的组装过程中保持稳定，同时能够在氨基酸侧链保护基安全的条件下脱落，适合制备C端为COOH的肽或保护肽片段。
[0011]为了实现上述目的，本专利技术采取了以下实验方案：提供一种的含有三苯甲基的化合物，其结构如通式(1)所表示：
[0012][0013]X选自OH、卤素、磺酸酯基；
[0014]R
A
、R
B
、R
C
选自氢、卤素、C1
‑
C5饱和或不饱和烃基或饱和或C1
‑
C5不饱和烃氧基，
[0015]优选其中R
A
、R
B
为C1
‑
C5饱和或不饱和烃氧基时，所处位置仅为三苯甲基结构中甲基的间位
[0016]n独立选自0
‑
3的整数；
[0017]R
N
独立选自氢、C1
‑
6烷基、苄基或C1
‑
C6烷基或C1
‑
C6烷氧基取代的苄基；
[0018]R
D
选自C6～C
25
的烷基，优选k个R
D
的总碳数不少于8；
[0019]k独立选自1
‑
4的整数；
[0020]优选环D除了具有k个OR
D
取代基外，还具有选自C1
‑
C5饱和或不饱和烃基、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含三苯甲基结构的化合物，其特征在于，所述化合物的结构如通式(1)所示其中：X选自OH、卤素、磺酸酯基；R
A
、R
B
、R
C
选自氢、卤素、C1
‑
C5饱和或不饱和烃基、C1
‑
C5饱和或不饱和烃氧基；n独立选自0
‑
3的整数；R
N
独立选自氢、C1
‑
C6的烷基、苄基、C1
‑
C6烷基或C1
‑
C6烷氧基取代的苄基；R
D
选自C6～C
25
的烷基，k独立选自1
‑
4的整数。2.根据权利要求1所述的含三苯甲基结构的化合物，其特征在于：R
A
、R
B
为C1
‑
C5饱和或不饱和烃氧基时，所处位置仅为三苯甲基结构中甲基的间位。3.根据权利要求1所述的含三苯甲基结构的化合物，其特征在于：k个R
D
的总碳数不少于8。4.根据权利要求1所述的含三苯甲基结构的化合物，其特征在于：环D除了具有k个OR
D
取代基外，还具有选自卤素、C1
‑
C5饱和或不饱和烃基、C1
‑
C5饱和或不饱和烃氧基的取代基。5.根据权利要求1所述的含三苯甲基结构的化合物，其特征在于：R
A
、R
B
、R
C
选自氢、F、Cl、C1
‑
C5饱和烃基或烃氧基。6.根据权利要求1所述的含三苯甲基结构的化合物，其特征在于：R
A
、R
B
、R
C
选自氢、F、Cl、甲基、甲氧基。7.根据权利要求1所述的含三苯甲基结构的化合物，其特征在于：R
N
独立选自氢、甲基、乙基、丙基、苄基或4
‑
甲氧苄基。8.根据权利要求1所述的含三苯甲基结构的化合物，其特征在于：R
D
选自C8～C22的烷基。9.根据权利要求1所述的含三苯甲基结构的化合物，其特征在于：所述化合物选自以下结构式：
10.一种氨基酸或肽的C端保护试剂，其特征在于，所述保护试剂包含权利要求1～8任一项所述的含三苯甲基结构的化合物。11.权利要求1～8任一项所述的含三苯甲基结构的化合物在非均相溶剂体系中合成肽的应用。12.一种肽合成方法，其特征在于，所述肽合成方法包括使用权利要求1～8任一项所述的含三苯甲基结构的化合物；所述肽合成方法包括以下步骤：
①
载体接入：将N端保护的氨基酸/肽与权利要求1～8任一项所述的含三苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐齐，梁伟周，郑庆泉，
申请(专利权)人：广州同隽医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：