伏格列波糖杂质乙烯基伏格列波糖的制备工艺制造技术

本发明专利技术涉及一种伏格列波糖杂质乙烯基伏格列波糖的制备工艺，采用井岗酶烯胺与1,3‐二羟基丙酮，在还原剂还原下，一锅法得到乙烯基伏格列波糖。本发明专利技术伏格列波糖杂质乙烯基伏格列波糖的制备工艺，工艺简单，操作方便，后处理简单，工艺优势明显，纯度高，收率高。

Preparation of vinyl gliclazide impurity containing vologlipide

The invention relates to a preparation process of voglbvide impurities, ethylene volvoglazide, using well post enzyme alkenamine and 1,3 - two hydroxyacetone, and one pot method of ethylene volvoglazide under the reduction of reducing agent. The invention has the advantages of simple process, easy operation, simple post treatment, obvious technological advantage, high purity and high yield.

【技术实现步骤摘要】
伏格列波糖杂质乙烯基伏格列波糖的制备工艺
本专利技术涉及一种伏格列波糖杂质乙烯基伏格列波糖的制备工艺，属于药物合成

技术介绍
伏格列波糖用于改善糖尿病饭后高血糖，本品只适用于患者接受饮食疗法、运动疗法没有得到明显效果时，或者患者除饮食疗法、运动疗法外还用口服降血糖药物或胰岛素制剂而没有得到明显效果时。伏格列波糖降糖效果显著，在降糖药市场占有率越来越高，在在进行药物申报时需要对伏格列波糖相关杂质进行研究，从而确定其对伏格列波糖体内活性的影响，所以对伏格列波糖杂质的研究是非常有必要的。文献ByHorii,Satoshietal.Synthesisandα‐D‐glucosidaseinhibitoryactivityofN‐substitutedvaliolaminederivativesaspotentialoralantidiabeticagents.FromJournalofMedicinalChemistry,29(6),1038‐46；1986。报道了乙烯基伏格列波糖的制备方法，是用井岗酶烯胺与1,3‐二羟基丙酮在盐酸和氰基硼氢化钠进行反应，用DMF做溶剂，然后升温至50‐60度反应15h。用甲苯共沸出去DMF。然后残留物用昂贵的Dowex树脂过柱，水洗后再用氨水洗脱，浓缩后再用特殊的离子交换柱进行处理。可见此工艺用了沸点较高难以浓缩完全的DMF作溶剂，同时用了毒性较大的甲苯做共沸溶剂，同时用了毒性较大的氰基硼氢化钠作为还原剂，后处理方法用了昂贵的Dowex树脂，然后再用其他非常规的离子交换树脂后处理，可见成本很高。同时其提供的数据中仅有碳谱，却没有关键的氢谱和质谱，说明它的数据是不可靠的，进一步说明它的制备工艺是有缺陷的。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种伏格列波糖杂质乙烯基伏格列波糖的制备工艺，工艺简单，操作方便，后处理简单，工艺优势明显，纯度高，收率高。本专利技术所述的伏格列波糖杂质乙烯基伏格列波糖的制备工艺，采用井岗酶烯胺与1,3‐二羟基丙酮，在还原剂还原下，一锅法得到乙烯基伏格列波糖。工艺中所用的反应溶剂为丙酮，四氢呋喃或乙腈中的一种。反应溶剂为四氢呋喃。还原剂为硼氢化钠、硼烷四氢呋喃络合物或三乙基硼氢化钠中的一种。还原剂为硼烷四氢呋喃络合物。井岗酶烯胺：1,3‐二羟基丙酮：还原剂摩尔量＝1:1.2‐1.8:1.4‐2.0。井岗酶烯胺：1,3‐二羟基丙酮：还原剂摩尔量＝1:1.5:1.8。所述的伏格列波糖杂质乙烯基伏格列波糖的制备工艺，步骤为：配量的井岗酶烯胺与1,3-二羟基丙酮，配入溶剂以及还原剂一锅法反应得到的母液，用盐酸中和后，浓缩溶剂，然后用水溶解残留物，然后将其加入至732树脂中搅拌吸附，然后上层析柱放掉水分，再用水冲洗树脂，然后再加25～28wt％浓氨水至树脂中，吸附，放出浓氨水，浓缩浓氨水，得到乙烯基伏格列波糖。开始用732树脂吸附，是因为产物带有氨基基团，而732树脂时强酸性的，所以能吸附产物，用水冲掉的就是不要的无机盐，再用浓氨水将产物置换出来，产物随氨水流出，浓缩氨水得到产物。本工艺采用了沸点较低的四氢呋喃做反应溶剂，用了活性较高的硼烷四氢呋喃溶液做还原剂，室温反应，用便宜的732离子树脂进行简单后处理，后处理简单，工艺优势明显。本专利技术的化学方程式如下：与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术伏格列波糖杂质乙烯基伏格列波糖的制备工艺，工艺简单，操作方便，后处理简单，工艺优势明显，纯度高，收率高。附图说明图1乙烯基伏格列波糖的核磁氢谱图；图2乙烯基伏格列波糖的核磁碳谱图；图3乙烯基伏格列波糖的高分辨质谱谱图；图4乙烯基伏格列波糖的COSY谱图；图5乙烯基伏格列波糖的DEPT135谱图；图6乙烯基伏格列波糖的HSQC谱图。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步描述，而非限制本专利技术。实施例1在100ml单口烧瓶中加入2.63g(0.015mol)井岗酶烯胺，然后加入1.62g(0.018mol)1,3-二羟基丙酮，再加40ml丙酮，搅拌均后再加入0.79g(0.021mol)硼氢化钠，室温下搅拌反应过夜。用浓盐酸调节PH＝7，浓缩丙酮后，再加入50ml水溶解残留物，将母液加入至200ml732树脂中搅拌吸附半小时，然后上层析柱放掉水分，再用100ml水冲洗树脂，然后再加100ml25～28％浓氨水至树脂中，吸附1h，放出浓氨水。浓缩浓氨水，得到乙烯基伏格列波糖粗品3.53g，含量为79.56％，收率为75.11％。实施例2在100ml单口烧瓶中加入1.75g(0.01mol)井岗酶烯胺，然后加入1.35g(0.015mol)1,3-二羟基丙酮，再加40ml四氢呋喃，搅拌均后再加入15ml1M(0.015mol)硼烷四氢呋喃络合物，室温下搅拌反应过夜。用浓盐酸调节PH＝7，浓缩四氢呋喃后，再加入50ml水溶解残留物，将母液加入至150ml732树脂中吸附半小时，然后上柱放掉水分，再用100ml水冲洗树脂，然后再加80ml25～28％的浓氨水至树脂中，吸附1h，放出浓氨水。浓缩浓氨水，得到乙烯基伏格列波糖粗品2.56g，含量为89.88％，收率为92.31％。得到的粗品加入至20ml无水乙醇中，升温至回流，全溶后热滤，滤液冰浴冷却1h，抽滤，50度鼓风干燥2h得到乙烯基伏格列波糖纯品2.18g，含量为99.65％。结构确证谱图见附图1～6。实施例3在100ml单口烧瓶中加入1.40g(0.008mol)井岗酶烯胺，然后加入1.30g(0.014mol)1,3-二羟基丙酮，再加入40ml乙腈，搅拌均匀后再加入1.95g(0.016mol)三乙基硼氢化钠，室温下搅拌反应过夜。用浓盐酸调节PH＝7，浓缩乙腈后，再加入50ml水溶解残留物，将母液加入至120ml732树脂中吸附半小时，然后上柱放掉水分，再用80ml水冲洗树脂，然后再加70ml25～28％浓氨水至树脂中，吸附1h，放出浓氨水。浓缩浓氨水，得到乙烯基伏格列波糖粗品1.96g，含量82.75％，收率为81.34％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种伏格列波糖杂质乙烯基伏格列波糖的制备工艺，其特征是，采用井岗酶烯胺与1,3‑二羟基丙酮，在还原剂还原下，一锅法得到乙烯基伏格列波糖。

【技术特征摘要】
1.一种伏格列波糖杂质乙烯基伏格列波糖的制备工艺，其特征是，采用井岗酶烯胺与1,3-二羟基丙酮，在还原剂还原下，一锅法得到乙烯基伏格列波糖。2.根据权利要求1所述的伏格列波糖杂质乙烯基伏格列波糖的制备工艺，其特征是，工艺中所用的反应溶剂为丙酮，四氢呋喃或乙腈中的一种。3.根据权利要求2所述的伏格列波糖杂质乙烯基伏格列波糖的制备工艺，其特征是，反应溶剂为四氢呋喃。4.根据权利要求1所述的伏格列波糖杂质乙烯基伏格列波糖的制备工艺，其特征是，还原剂为硼氢化钠、硼烷四氢呋喃络合物或三乙基硼氢化钠中的一种。5.根据权利要求4所述的伏格列波糖杂质乙烯基伏格列波糖的制备工艺，其特征是，还原剂为硼烷四氢呋喃络合物。6.根据权利要求1所述的伏格...

【专利技术属性】
技术研发人员：张富强，常森，
申请(专利权)人：山东新华制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37