取代的三环和使用方法技术

本发明专利技术提供了具有式(I)的化合物，

Substituted three rings and use methods

The invention provides a compound of type (I),

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的三环和使用方法相关申请的交叉引用本申请要求于2015年7月16日提交的美国临时申请号62/193,391和于2016年2月25日提交的美国临时申请号62/299,633的优先权，出于所有目的将两者通过引用结合在此。
技术介绍

本专利技术针对作为囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)蛋白的调节剂的取代的三环化合物，其可用于治疗由CFTR介导和调节的疾病和病症。另外，本专利技术涉及含有本专利技术的化合物的组合物及其制备方法。相关技术说明ABC转运蛋白是调节多种多样的药剂(例如药物、异源物质，阴离子等)的转运的同源膜转运蛋白的家族，这些药剂结合并且使用细胞三磷酸腺苷(ATP)用于其特定的活性。这些转运蛋白中的一些被发现来使恶性癌细胞对抗化疗药物，充当多药耐药蛋白(如MDR1-P糖蛋白，或多药耐药蛋白MRP1)。到目前为止，已经鉴定了48个ABC转运蛋白，基于其序列一致性和功能分为7个家族。ABC转运蛋白通过调节体内多种重要的生理作用来提供对有害环境化合物的保护，并且因此代表了用于治疗与转运蛋白缺陷、向外细胞药物转运相关的疾病，和其他其中调节ABC转运蛋白活性可能是有益的疾病的重要潜在药物靶标。cAMP/ATP介导的阴离子通道(CFTR)是通常与疾病相关的ABC转运蛋白家族的成员之一，其在包括吸收性和分泌性上皮细胞的多种细胞类型中表达，其中它调节跨过膜的阴离子通量，连同其他离子通道和蛋白质的活性。CFTR在上皮细胞中的活性对维持整个身体(包括呼吸和消化组织)中的电解质转运至关重要(Quinton,P.M.,1990.cysticfibrosis:adiseaseinelectrolytetransport(囊性纤维化：电解质转运中的一种疾病).FASEBJ.4,2709-2717)。编码CFTR的基因已被鉴定和测序(Kerem,B.,Rommens,J.M.,Buchanan,J.A.,Markiewicz,D.,Cox,T.K.,Chakravarti,A.,Buchwald,M.,Tsui,L.C.,1989.Identificationofthecysticfibrosisgene:geneticanalysis(鉴定囊性纤维化基因：遗传分析).Science(科学)245,1073-1080)。CFTR包含对由跨膜结构域的串联重复序列组成的蛋白质进行编码的约1480个氨基酸，每个跨膜结构域包含6个跨膜螺旋和核苷酸结合结构域。这对跨膜结构域由一个大的极性调节(R)-结构域连接，该(R)-结构域具有调节通道活性和细胞运输的多个磷酸化位点。囊性纤维化(CF)是由该基因中诱导CFTR突变的缺陷引起的。囊性纤维化是人类最常见的致命性遗传疾病，并且影响约0.04％的白人个体(Bobadilla,J.L.,Macek,M.,Jr,Fine,J.P.,Farrell,P.M.,2002.cysticfibrosis:aworldwideanalysisofCFTRmutations--correlationwithincidencedataandapplicationtoscreening(囊性纤维化：CFTR突变的全球分析-与发病数据的相关性和在筛查中的应用).Hum.Mutat.19,575-606.doi:10.1002/humu.10041)例如，在美国，每2,500名婴儿中就有约一人受到影响，而且有高达1000万人携带缺陷基因的单一拷贝，没有明显的不良影响；此外，携带基因单的拷贝的受试者表现出对霍乱和对由腹泻引起的脱水的抗性增加。这种效应可能解释了人群中CF基因的频率较高的情况。相反，具有CF相关基因的两个拷贝的个体受到CF的衰弱和致死作用，包括慢性肺部感染。在囊性纤维化患者中，内源性呼吸系统上皮CFTR的突变不能赋予肺和其他组织中上皮细胞氯化物和碳酸氢盐渗透性，从而导致顶端阴离子分泌减少以及离子和流体运输中断。阴离子转运的这种下降导致肺中增加的粘液和病原体积聚，从而引发最终导致CF患者死亡的微生物感染。除了呼吸系统疾病之外，CF患者还患有胃肠问题和胰功能不全，如果不治疗则会导致死亡。此外，患有囊性纤维化的女性受试者的生育力下降，而患有囊性纤维化的男性不育。已经通过CF染色体的CFTR基因的序列分析鉴定了多种引起疾病的突变(Kerem,B.,Rommens,J.M.,Buchanan,J.A.,Markiewicz,D.,Cox,T.K.,Chakravarti,A.,Buchwald,M.,Tsui,L.C.,1989.Identificationofthecysticfibrosisgene:geneticanalysis(鉴定囊性纤维化基因：遗传分析).Science(科学)245,1073-1080)。最常见的CF突变并且在大约70％的囊性纤维化病例中发生的ΔF508-CFTR(存在于约90％的CF患者中的至少1个等位基因中)包含苯丙氨酸508的单个氨基酸缺失。这种缺失阻止了初生蛋白的正确折叠，这种蛋白质转而不能离开内质网(ER)并且运输到质膜，并且然后被迅速降解。结果，存在于膜中的通道数目远少于表达野生型CFTR的细胞。除了受损的运输之外，突变导致通道门控缺陷。事实上，即使ΔF508-CFTR通过低温(27℃)拯救允许达到细胞质膜，在那里它可以作为cAMP激活的氯离子通道发挥作用，但与WT-CFTR相比，其活性显着降低(Pasyk,E.A.,Foskett,J.K.,1995.Mutant(δF508)CysticFibrosisTransmembraneConductanceRegulatorCl-ChannelIsFunctionalWhenRetainedinEndoplasmicReticulumofMammalian(突变体(δF508)囊性纤维化跨膜传导调节因子Cl-通道在哺乳动物细胞的内质网中保留时起作用).J.Biol.Chem.(生物化学杂志)270,12347-12350)。还一经鉴定了其他具有更低发生率的突变改变通道调节或通道传导。在通道调节突变体的情况下，突变的蛋白质适当地被运输并定位于质膜但是不能被激活抑或不能作为氯离子通道发挥作用(例如位于核苷酸结合结构域内的错义突变)，这些突变的实例是G551D、G178R和G1349D。影响氯离子传导的突变具有被正确地运输到细胞膜但产生减少的氯离子流的CFTR蛋白质(例如位于膜跨越结构域内的错义突变)，这些突变的实例是R117H和R334W。除了囊性纤维化之外，CFTR活性调节可能对CFTR突变不直接引起的其他疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)、干眼病和舍格伦综合征有益。COPD特征在于由于粘液分泌过多、毛细支气管炎和肺气肿引起的进行性和不可逆性气流受限。在COPD中常见的粘液分泌过多和粘膜纤毛清除受损的潜在治疗可以在于使用突变型或野生型CFTR的激活剂。具体而言，跨越CFTR的阴离子分泌增加可促进流体输送到气道表面液体中以水合粘液并且优化纤周流体粘度。由此产生的增强的粘膜纤毛清除将有助于减轻与COPD相关的症状。干眼病特征在于泪液产生减少和泪膜脂质、蛋白质和粘蛋白谱异常。许多因素可能导致干眼病，其中一些包括年龄、关本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.16 US 62/193391;2016.02.25 US 62/2996331.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是H或C1-C3烷基；X是式(a)或式(b)其中R2A、R2B、R2C、和R2D各自独立地是氢或卤素；R3、R4、R6、和R7各自独立地是氢、C1-C3烷基、或卤素；R5在每次出现时独立地是氢、C1-C3烷基、C2-C4烯基、或C1-C3卤代烷基；X1A是O或CH2；X1B是O或CH2；Y是-G1，或Y是式(c)、(d)、(e)、(f)、或(g)；其中G1是苯基或单环杂芳基，其各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rp基团取代；其中每个Rp独立地是C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、G2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、-C(O)-GA、C(O)NRARB、或-NRARB；其中RA在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；RB在每次出现时独立地是氢、C1-C6卤代烷基、或任选地被1或2个-OH取代的C1-C6烷基；GA是C3-C6环烷基或4-6元单环杂环；其各自任选地被独立地选自下组的1、2、或3个取代基取代，该组由以下组成：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C3烷氧基、和C1-C3卤代烷氧基；并且G2是苯基、杂环、或单环杂芳基；其各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rq基团取代；X2是O或N(R2x)，其中R2x是氢、C1-C3烷基、或C1-C3卤代烷基；X3是N或CH；X4-X5是N＝C、C(R4x)＝C、或C(R4x)2-C(R5x)，其中R4x和R5x在每次出现时各自独立地是氢、卤素、C1-C3烷基、或C1-C3卤代烷基；R8基团是苯并环上的任选取代基，并且各自独立地是卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、或C1-C3卤代烷氧基；m是0、1、2、3、或4；G3是-(C1-C3亚烷基)-ORg、-(C1-C3亚烷基)-GB、苯基、环烷基、4-6元单环杂环、或单环杂芳基；其中该苯基、该环烷基、该4-6元单环杂环和该单环杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rs基团取代；GB是苯基、环烷基、4-6元单环杂环、或单环杂芳基；其各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rs基团取代；R9是C1-C3烷基、C3-C6环烷基、或苯基；其中该C3-C6环烷基和该苯基各自任选地被独立地选自下组的1、2、或3个取代基取代，该组由以下组成：卤素、-OH、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基，以及C1-C3卤代烷氧基；n是0、1、2、或3；R10是被独立地选自下组的1、2、或3个取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下组成：卤素、OH、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基，以及2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基；或R10是苯基、C3-C6环烷基、或单环杂芳基，其中该苯基、C3-C6环烷基、和单环杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rv基团取代；R11是卤素、C1-C3烷基、或G4，其中G4是C3-C6环烷基、4-6元单环杂环、单环杂芳基、或苯基；每个G4任选地被1、2或3个独立地选择的Rw基团取代；R12是苯并环的任选取代基，并且各自独立地是卤素、C1-C3烷基、或C1-C3卤代烷基；p是0、1、2、或3；R13是氢或被独立地选自下组的1、2、或3个取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下组成：-CN、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基、-OR13a、-O-苄基、-N(R13a)2、-N(R13a)S(O)2R13b，以及-N(R13a)C(O)R13b，其中R13a在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基，并且R13b在每次出现时独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；R14和R15各自独立地是C1-C3烷基，或R14和R15与它们所附接的碳原子一起形成C3-C6环烷基或含有一个选自由氧和氮组成的组的杂原子的4-6元单环杂环；其中该C3-C6环烷基和该4-6元单环杂环各自任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、-OH、C1-C3烷氧基，以及C1-C3卤代烷氧基；R16是-OH或任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下组成：-CN、-ORj、-O-苄基、-OC(O)Rk、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-S(O)2Rj、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-C(O)N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rk、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、和-N(Rj)C(O)N(Rj)2；Rq是C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、氧代、NO2、-ORx、-OC(O)Ry、-OC(O)N(Rx)2、-SRx、-S(O)2Rx、-S(O)2N(Rx)2、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-C(O)N(Rx)2、-C(O)N(Rx)S(O)2Ry、-N(Rx)2、-N(Rx)C(O)Ry、-N(Rx)S(O)2Ry、-N(Rx)C(O)O(Ry)、-N(Rx)C(O)N(Rx)2、G2A、或任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下组成：-CN、NO2、-ORx、-OC(O)Ry、-OC(O)N(Rx)2、-SRx、-S(O)2Rx、-S(O)2N(Rx)2、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-C(O)N(Rx)2、-C(O)N(Rx)S(O)2Ry、-N(Rx)2、-N(Rx)C(O)Ry、-N(Rx)S(O)2Ry、-N(Rx)C(O)O(Ry)、-N(Rx)C(O)N(Rx)2、和G2A；Rx在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基、G2A、C1-C6卤代烷基、或-(C1-C6亚烷基)-G2A；Ry在每次出现时独立地是C1-C6烷基、G2A、C1-C6卤代烷基、或-(C1-C6亚烷基)-G2A；G2A在每次出现时独立地是苯基或C3-C6环烷基；其各自任选地被1、2或3个Rz基团取代；Rs在每次出现时独立地是C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、氧代、NO2、-ORj、-ORh、-OC(O)Rk、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-S(O)2Rj、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)O(苄基)、-C(O)N(Rj)2、-C(O)N(Rm)(Rn)、-C(O)N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rk、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、G3A、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、或任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下组成：-CN、NO2、-ORj、-O-苄基、-OC(O)Rk、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-S(O)2Rj、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-C(O)N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rk、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、和G3A；G3A在每次出现时独立地是苯基或4-6元单环杂环；每个G3A任选地被1、2、3、或4个Rc基团取代；Rg是氢或苄基、或Rg是被1或2个-ORj取代的C2-C6烷基；Rh是苄基或Rh是被1或2个-ORj取代的C2-C6烷基；Rm是G3B或被1或2个独立地选自下组的取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下组成：-ORj、-S(O)2Rj、-C(O)N(Rj)2、和G3B；Rn是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基、或-(C2-C6亚烷基)-ORj；或Rm和Rn与它们所附接的氮原子一起形成4-7元单环杂环，其中该4-7元单环杂环任选地被1、2、3、或4个独立地选择的Rc基团取代；G3B在每次出现时独立地是苯基、4-7元单环杂环、或3-10元环烷基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立地选择的Rc基团取代；Rc、Ru、Rv、Rw、和Rz在每次出现时各自独立地是C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、氧代、NO2、-ORj、-OC(O)Rk、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-S(O)2Rj、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-C(O)N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rk、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、或任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下组成：-CN、NO2、-ORj、-OC(O)Rk、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-S(O)2Rj、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-C(O)N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rk、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、和-N(Rj)C(O)N(Rj)2；Rj在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；并且Rk在每次出现时独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2A、R2B、R2C和R2D是氢或R2A、R2B、R2C和R2D是卤素。3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2A、R2B、R2C和R2D是氢或R2A、R2B、R2C和R2D是卤素；R1、R3、R4、R6、和R7是氢；并且R5是C1-C3烷基。4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是-G1；并且G1是苯基、吡啶基、吡嗪基、1,3-噻唑基、或1,3,4-噻二唑基；其各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rp基团取代，其中每个Rp独立地是C1-C6烷基、卤素、G2、-C(O)NRARB、或-NRARB。5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是式(c)；X2是O或N(R2x)，其中R2x是氢；m是0或1；并且G3是苯基或单环杂芳基；其各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rs基团取代。6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是式(d)；R9是C1-C3烷基或任选地取代的苯基；并且每个Ru独立地是C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、-C(O)ORj、或-ORj。7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是式(e)；R11是卤素或G4，其中G4是C3-C6环烷基或苯基，其各自任选地被1、2、或3个独立地选择的Rw基团取代；并且R10是被1、2、或3个独立地选自下组的取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下组成：OH和2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基；或R10是任选地被1、2或3个独立地选择的Rv基团取代的苯基。8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是式(f)；p是0或1；并且R13是氢或被1、2、或3个独立地选自下组的取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下组成：2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基、-OR13a、和-O-苄基。9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2A、R2B、R2C、和R2D是氢或R2A、R2B、R2C、和R2D是F；R1、R3、R4、R6、和R7是氢；R5是C1-C3烷基；Y是-G1；并且G1是苯基、吡啶基、吡嗪基、1,3-噻唑基、或1,3,4-噻二唑基；其各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rp基团取代，其中每个Rp独立地是C1-C6烷基、卤素、G2、-C(O)NRARB、或-NRARB。10.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2A和R2B是F；R2C和R2D是氢或R2C和R2D是F；R1、R3、R4、R6、和R7是氢；Y是-G1；R5是甲基；并且G1是苯基、吡啶基、吡嗪基、1,3-噻唑基、或1,3,4-噻二唑基；每个G1被1、2、或3个独立地选择的Rp基团取代，其中一个Rp基团是G2，并且该1或2个任选的Rp基团独立地是C1-C6烷基、卤素、或C1-C6卤代烷基。11.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G2是苯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基、六氢环戊[c]吡咯-3a(1H)-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基、咪唑基、或噻吩基，其各自任选地被1、2、或3个独立地选择的Rq基团取代；并且Rq是-CN、卤素、C1-C3卤代烷基、-ORx、-S(O)2Rx、-S(O)2N(Rx)2、-C(O)ORx、-C(O)N(Rx)2、-C(O)N(Rx)S(O)2Ry、G2A、或任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下组成：-ORx和G2A。12.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是式(a)；G1是苯基或吡啶基；其各自被1、2、或3个独立地选择的Rp基团取代，其中一个Rp基团是G2，并且该1或2个任选的Rp基团独立地是C1-C6烷基、卤素、或C1-C6卤代烷基；并且G2是苯基、吡咯烷基、或噻吩基，其各自被1、2、或3个独立地选择的Rq基团取代；其中一个Rq基团是-C(O)ORx或-ORx，并且该1或2个任选的Rq基团独立地是C1-C6烷基、卤素、或C1-C3卤代烷基。13.如权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1A是O；G2是苯基、吡咯烷基、或噻吩基，其各自被1、2、或3个独立地选择的Rq基团取代；其中一个Rq基团是-C(O)ORx，并且该1或2个任选的Rq基团独立地是C1-C6烷基、卤素、或C1-C3卤代烷基，并且Rx是氢或C1-C6烷基。14.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是H；X是式(a-i)其中R2A和R2B是F；R3和R4是氢；R5是C1-C3烷基；X1A是O；Y是-G1；其中G1是苯基或吡啶基；其各自被1、2、或3个独立地选择的Rp基团取代，其中一个Rp基团是G2，并且该1或2个任选的Rp基团独立地是C1-C6烷基、卤素、或C1-C6卤代烷基；G2是苯基、吡咯烷基、或噻吩基，其各自被一个-C(O)ORx取代；并且Rx是氢或C1-C6烷基。15.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2A、R2B、R2C、和R2D是氢或R2A、R2B、R2C、和R2D是F；R1、R3、R4、R6、和R7是氢；R5是C1-C3烷基；Y是式(c)；X2是O或N(R2x)，其中R2x是氢；m是0或1；并且G3是苯基或单环杂芳基；其各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rs基团取代。16.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2A和R2B是F；R2C和R2D是氢或R2C和R2D是F；R1、R3、R4、R6、和R7是氢；R5是甲基；Y是式(c)；X2是O或N(R2x)，其中R2x是氢；m是0或1；G3是苯基或单环杂芳基；其各自被1、2或3个独立地选择的Rs基团取代；并且每个Rs独立地是C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-ORj、-C(O)ORj、或-SO2Rj。17.如权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G3是苯基或单环杂芳基；其各自被1、2或3个独立地选择的Rs基团取代，其中一个Rs基团是-C(O)ORj，其中Rj是氢或C1-C6烷基；并且任选的Rs基团独立地是C1-C3烷基、卤素、或C1-C3卤代烷基。18.如权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G3是苯基或吡啶基；其各自被一个Rs基团取代，并且Rs是-C(O)ORj，其中Rj是氢或C1-C6烷基。19.如权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是式(a)；并且X1A是O。20.如权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是式(a)；并且X1A是CH2。21.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是H；X是式(a-i)其中R2A和R2B是F；R3和R4是氢；R5是C1-C3烷基；X1A是O；Y是式(c)；X2是O或N(R2x)，其中R2x是氢；m是0或1；R8是苯并环上的任选的取代基，并且是卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、或C1-C3卤代烷氧基；G3是苯基或单环杂芳基；其各自被一个Rs基团取代，并且Rs是-C(O)ORj，其中Rj是氢或C1-C6烷基。22.一种具有式(I-a-i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2A和R2B是F；R1、R3、和R4是氢；R5是C1-C3烷基；X1A是O；X2是O或N(R2x)，其中R2x是氢；m是0或1；R8是苯并环上的任选的取代基，并且是卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、或C1-C3卤代烷氧基；G3是苯基或单环杂芳基；其各自被一个Rs基团取代，并且Rs是-C(O)ORj，其中Rj是氢或C1-C6烷基。23.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是甲基；R8是苯并环上的任选的取代基，并且是C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基；并且G3是苯基或吡啶基；其各自被一个Rs基团取代；并且Rs是-C(O)ORj，其中Rj是氢或C1-C6烷基。24.如权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2是O；并且G3是其中每个Rj独立地是氢或C1-C6烷基。25.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2A、R2B、R2C、和R2D是氢或R2A、R2B、R2C、和R2D是F；R1、R3、R4、R6、和R7是氢；R5是C1-C3烷基；Y是式(d)；n是1、2、或3；R9是C1-C3烷基或任选地取代的苯基；并且每个Ru独立地是C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、-C(O)ORj、或-ORj。26.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2A、R2B、R2C、和R2D是氢或R2A、R2B、R2C、和R2D是F；R1、R3、R4、R6、和R7是氢；R5是C1-C3烷基；Y是式(e)；R10是被1、2、或3个独立地选自下组的取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下组成：OH和2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基；或R10是任选地被1、2或3个独立地选择的Rv基团取代的苯基；并且R11是卤素或G4，其中G4是C3-C6环烷基或苯基；其各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rw基团取代。27.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2A、R2B、R2C、和R2D是氢或R2A、R2B、R2C、和R2D是F；R1、R3、R4、R6、和R7是氢；R5是C1-C3烷基；Y是式(f)；并且R13是氢或被1、2、或3个独立地选自下组的取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下组成：2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基、-OR13a、和-O-苄基。28.如权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R13是被1、2、或3个独立地选自下组的取代基取代的C2-C6烷基，该组由以下组成：-OR13a和-O-苄基；并且R16是任选地被一个-OH基团取代的C1-C6烷基。29.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是式(a)；R2A和R2B是F；R1、R3、和R4是氢；R5是C1-C3烷基；Y是式(f)；R13是被1、2、或3个-OR13a取代的C2-C6烷基；并且R16是任选地被一个-OH基团取代的C1-C6烷基。30.如权利要求29所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R14和R15各自独立地是C1-C3烷基；p是0或1；并且R12是卤素。31.如权利要求29所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R14和R15与它们所附接的碳原子一起是C3-C6环烷基、或含有一个氧原子的4-6元单环杂环；其各自任选地被取代；p是0或1；并且R12是卤素。32.如权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X4-X5是-C(R4x)＝C；其中R4x是氢；并且R14和R15与它们所附接的碳原子一起是未取代的环丙基、未取代的环丁基、或未取代的氧杂环丁烷基。33.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是H；X是式(a-i)其中R2A和R2B是F；R3和R4是氢；R5是C1-C3烷基；X1A是O；Y是式(f)；其中X4-X5是N＝C、C(R4x)＝C、或C(R4x)2-C(R5x)；其中R4x和R5x是氢；p是0或1；R12是卤素；R14和R15各自独立地是C1-C3烷基；或R14和R15与它们所附接的碳原子一起是环丙基、环丁基、或氧杂环丁烷基；其各自任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、-OH、C1-C3烷氧基、和C1-C3卤代烷氧基；R13是被1、2、或3个-OR13a取代的C2-C6烷基；R13a是氢；并且R16是CH3或-CH2OH。34.如权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R13是被2个-OH基团取代的正丙基。35.如权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R13是36.如权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R13是37.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是式(c)；X2是O或N(R2x)，其中R2x是氢；m是0、1、或2；并且G3是C3-C6环烷基，其任选地被1、2或3个独立地选择的Rs基团取代。38.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2A、R2B、R2C、和R2D是氢或R2A、R2B、R2C、和R2D是F；R1、R3、R4、R6、和R7是氢；R5是C1-C3烷基；Y是式(c)；X2是O或N(R2x)，其中R2x是氢；m是0或1；并且G3是C3-C6环烷基，其任选地被1、2或3个独立地选择的Rs基团取代。39.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2A和R2B是F；R2C和R2D是氢或R2C和R2D是F；R1、R3、R4、R6、和R7是氢；R5是甲基；Y是式(c)；X2是O或N(R2x)，其中R2x是氢；m是0或1；G3是被1、2、或3个独立地选择的Rs基团取代的C3-C6环烷基；并且每个Rs独立地是C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-ORj、-C(O)ORj、或-SO2Rj。40.如权利要求39所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G3是被1、2或3个独立地选择的Rs基团取代的C3-C6环烷基，其中一个Rs基团是-C(O)ORj，其中Rj是氢或C1-C6烷基；并且任选的Rs基团独立地是C1-C3烷基、卤素、或C1-C3卤代烷基。41.如权利要求39所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G3是被一个Rs基团取代的C3-C6环烷基，并且Rs是-C(O)ORj，其中Rj是氢或C1-C6烷基。42.如权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是式(a)；并且X1A是O。43.如权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是式(a)；并且X1A是CH2。44.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是H；X是式(a-i)其中R2A和R2B是F；R3和R4是氢；R5是C1-C3烷基；X1A是O或CH2；Y是式(c)；X2是O或N(R2x)，其中R2x是氢；m是0或1；R8是苯并环上的任选的取代基，并且是卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、或C1-C3卤代烷氧基；并且G3是被1、2、或3个Rs基团取代的C3-C6环烷基，其中一个Rs基团是-C(O)ORj，其中Rj是氢或C1-C6烷基；并且任选的Rs基团独立地是C1-C3烷基、卤素、或C1-C3卤代烷基。45.一种具有式(I-a-i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2A和R2B是F；R1、R3、和R4是氢；R5是C1-C3烷基；X1A是O或CH2；X2是O或N(R2x)，其中R2x是氢；m是0或1；R8是苯并环上的任选的取代基，并且是卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、或C1-C3卤代烷氧基；G3是被一个Rs基团取代的C3-C6环烷基，并且Rs是-C(O)ORj，其中Rj是氢或C1-C6烷基。46.如权利要求45所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1A是O；R5是甲基；R8是苯并环上的任选的取代基，并且是C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基；G3是环丙基或环己基；其各自被一个Rs基团取代；并且Rs是-C(O)ORj，其中Rj是氢或C1-C6烷基。47.如权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2是O；G3是被一个Rs基团取代的环己基；并且Rs是-C(O)ORj，其中Rj是氢或C1-C6烷基。48.如权利要求47所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G3是其中Rj是氢或C1-C6烷基。49.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自下组，该组由以下组成：叔丁基3-{6-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基}苯甲酸酯；3-{6-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基}苯甲酸；叔丁基3-(6-{[(7S)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸酯；3-(6-{[(7S)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸；叔丁基3-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸酯；3-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸；甲基(3R)-1-{6-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]吡啶-2-基}吡咯烷-3-甲酸酯；(3R)-1-{6-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]吡啶-2-基}吡咯烷-3-甲酸；(3R)-1-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸；甲基3-{(2R,4R)-4-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸酯；3-{(2R,4R)-4-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；甲基3-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸酯；3-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；3-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；甲基4-{(2R,4R)-4-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸酯；4-{(2R,4R)-4-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；甲基4-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸酯；4-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；甲基4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸酯；4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；3-{(2R,4R)-4-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；3-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；N-(2-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-3-氧代-6-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；N-{2-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-3-氧代-6-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；(7R)-N-(2-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-3-氧代-6-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；(7R)-N-{2-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-3-氧代-6-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；甲基3-[3-环丙基-5-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]苯甲酸酯；3-[3-环丙基-5-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]苯甲酸；4-{3-环丙基-5-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-6-氧代哒嗪-1(6H)-基}苯甲酸；4-[3-环丙基-5-{[(7S)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]苯甲酸；4-[3-环丙基-5-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]苯甲酸；甲基4-[(2R,4S,6S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-苯基环氧乙烷-2-基]苯甲酸酯以及甲基4-[(2S,4R,6R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-苯基环氧乙烷-2-基]苯甲酸酯；4-[(2R,4S,6S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-苯基环氧乙烷-2-基]苯甲酸和4-[(2S,4R,6R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-苯基环氧乙烷-2-基]苯甲酸；3-{(2R,4R)-4-[(2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)氨基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；2'-甲基-5'-[(6-甲基-7,8-二氢-2H,6H-茚并[4,5-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-羰基)氨基][1,1'-联苯]-3-甲酸；2'-甲基-5'-{[(6R)-6-甲基-7,8-二氢-2H,6H-茚并[4,5-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-羰基]氨基}[1,1'-联苯]-3-甲酸；2'-甲基-5'-{[(6S)-6-甲基-7,8-二氢-2H,6H-茚并[4,5-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-羰基]氨基}[1,1'-联苯]-3-甲酸；4-{(2R,4R)-4-[(2,2-二氟-6-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-e][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-6-羰基)氨基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；甲基3-{3-环丙基-5-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-6-氧代哒嗪-1(6H)-基}苯甲酸酯；(7S)-N-(2-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-3-氧代-6-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；4-[(2R,4R)-7-甲氧基-4-{[(6S)-6-甲基-7,8-二氢-2H,6H-茚并[4,5-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-[(2R,4S,6R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-甲基环氧乙烷-2-基]苯甲酸和4-[(2S,4R,6S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-甲基环氧乙烷-2-基]苯甲酸；4-[(2R,4S,6S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-苯基环氧乙烷-2-基]苯甲酸；4-[(2S,4R,6R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-苯基环氧乙烷-2-基]苯甲酸；4-[(2R,4R)-7-甲氧基-4-{[(6R)-6-甲基-7,8-二氢-2H,6H-茚并[4,5-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-1,2,3,4-四氢喹啉-2-基]苯甲酸；4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-1,2,3,4-四氢喹啉-2-基]苯甲酸；4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；3-{6-[(2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基}苯甲酸；甲基3-{(2R,4R)-4-[(2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)氨基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸酯；4-{5-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}苯甲酸；N-([1,1'-联苯]-3-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；2,2-二氟-7-甲基-N-(6-苯基吡啶-2-基)-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；3-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；3-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；5'-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-2'-甲基[1,1'-联苯]-3-甲酸；1-{4-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]苯基}氮杂环丁烷-3-甲酸；1-{2-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-4-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸；N-[4-(4-氰基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；甲基4-{2-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-1,3-噻唑-4-基}苯甲酸酯；6-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-N-[(2R)-2,3-二羟基丙基]吡啶-2-甲酰胺；甲基3'-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基][1,1'-联苯]-4-甲酸酯；2,2-二氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；4-{2-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-1,3-噻唑-4-基}苯甲酸；3'-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基][1,1'-联苯]-4-甲酸；甲基1-{6-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-甲酸酯；1-{6-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-甲酸；(7R)-2,2-二氟-N-[6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；3-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)苯甲酸；N-[6-(3-氨甲酰基苯基)-5-甲基吡啶-2-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；N-{6-[3-(二甲基氨甲酰基)苯基]-5-甲基吡啶-2-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；2,2-二氟-7-甲基-N-{5-甲基-6-[3-(甲基氨甲酰基)苯基]吡啶-2-基}-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；(7R)-N-(6-氯-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；(7R)-N-[6-(3-氰基苯基)-5-甲基吡啶-2-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；甲基4-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)苯甲酸酯；(7R)-2,2-二氟-7-甲基-N-[5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；4-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)苯甲酸；乙基5-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)噻吩-3-甲酸酯；4-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸；3-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-5-甲基吡啶-2-基)苯甲酸；(7R)-2,2-二氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；5-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)噻吩-3-甲酸；(7R)-2,2-二氟-N-{6-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]吡啶-2-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；(7R)-2,2-二氟-N-{6-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸；(3S)-1-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸；(7R)-2,2-二氟-N-{6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；(7R)-N-(6-{[(2R)-2,3-二羟基丙基]氨基}吡啶-2-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；(7R)-N-(6-{[(2S)-2,3-二羟基丙基]氨基}吡啶-2-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；1-(5-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡嗪-2-基)吡咯烷-3-甲酸；3-(3-氯-6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)苯甲酸；1-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲酸；4-[5-溴-3-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸；(7R)-N-{5-溴-1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；4-[3-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-2-氧代-5-苯基吡啶-1(2H)-基]苯甲酸；(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-2-氧代-5-苯基-1,2-二氢吡啶-3-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；(7R)-N-[6-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；1-(5-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡嗪-2-基)脯氨酸；3-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-4-甲基吡啶-2-基)苯甲酸；(7R)-N-(2-{(2S)-2-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-2-羟基乙基}-3-氧代-6-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；(7R)-2,2-二氟-7-甲基-N-{3-氧代-6-苯基-2-[(2S,3R)-2,3,4-三羟基丁基]-2,3-二氢哒嗪-4-基}-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；(7R)-N-(2-{(2R)-2-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-2-羟基乙基}-3-氧代-6-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；2,2-二氟-7-甲基-N-[6-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基]-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；2,2-二氟-7-甲基-N-{6-[5-(2-甲基丙基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]吡啶-2-基}-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；(7R)-2,2-二氟-N-{6-[3-(甲烷磺酰基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；(7R)-N-{6-[3-(氯甲基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；(7R)-2,2-二氟-N-{6-[(3R)-3-(甲烷磺酰基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；甲基(3R,4S)-1-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)-4-苯基吡咯烷-3-甲酸酯；(7R)-N-[6-(3-苄基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；(7R)-2,2-二氟-N-{6-[3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；1-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)-4,4-二甲基吡咯烷-3-甲酸；1-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)-4-甲基吡咯烷-3-甲酸；2-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)六氢环戊[c]吡咯-3a(1H)-甲酸；(7R)-2,2-二氟-7-甲基-N-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；(7R)-2,2-二氟-7-甲基-N-[6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基]-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；4-(6-{[(7R)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：RJ阿尔滕巴赫，A博丹，MD科沃特，WR埃斯米厄，GA格菲泽，SN格雷什勒，JR克尼希，PR凯姆，刘波，KF马拉古，SV帕特尔，MJ斯卡尼奥，XB瑟尔，E沃伊特，王学庆，MC杨，
申请(专利权)人：艾伯维公司，加拉佩格斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：卢森堡,LU