鼠尾草酸衍生物以及制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及鼠尾草酸衍生物以及制备方法和应用，属于天然药物化学领域，该方法制备得到的鼠尾草酸衍生物具有神经保护作用效果佳、稳定性好、产率高等优点，在制备治疗神经退行性疾病药物中起着重要作用。同时，该制备方法简单易行、普适性强，衍生物产率均在85%~95%。

Oxalic acid derivatives and preparation methods and Applications

The invention relates to the rat caudal oxalic acid derivative as well as the preparation method and application, which belongs to the field of natural drug chemistry. The prepared rat caudal oxalic acid derivative has the advantages of good neuroprotective effect, good stability and high yield, and plays an important role in the preparation of drugs for the treatment of neurodegenerative diseases. At the same time, the preparation method is simple and universal, and the yield of derivatives is 85%~95%.

【技术实现步骤摘要】
鼠尾草酸衍生物以及制备方法和应用
本专利技术涉及一种衍生物，尤其是鼠尾草酸衍生物，还涉及其制备方法和应用，属于天然药物化学领域。
技术介绍
神经系统是人体结构和功能最为复杂的系统，起着对生命活动过程进行调控的重要作用。尤其是中枢神经系统，是对各种信号进行整合处理的关键部位。中枢神经系统退行性疾病是慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的一组疾病的总称，主要包括帕金森病(PD)、阿尔兹海默病(AD)、亨廷顿病(HD)、肌萎缩侧索硬化病(ALS)等。随着社会发展和人口老龄化的出现，中枢神经系统退行性疾病已经成为影响人类健康水平和生活质量的重大问题。因此，寻找和研制安全有效的药物成为神经系统退行性疾病治疗的关键。鼠尾草酸(Carnosicacid)属于松香烷型三环二萜类化合物，外观为无色至淡黄色粉末晶体，易溶于油脂而不溶于水，主要存在于迷迭香、三叶鼠尾草、南欧丹参等植物中，是这些植物中主要的天然抗氧化成分，具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗肿瘤、神经保护等多种生物活性。我们的实验结果表明：鼠尾草酸能够保护小鼠海马神经元免受H2O2或者Aβ损伤。但由于其具有不稳定的邻二酚羟基，在加热、光照及暴露于空气中等条件下都容易发生变化，生成一系列复杂多变的化合物，导致其生物活性降低。
技术实现思路
为了解决上述技术问题，本专利技术的第一目的在于提供鼠尾草酸衍生物，第二目的在于提供鼠尾草酸衍生物的制备方法，第三目的在于提供鼠尾草酸衍生物的应用，为鼠尾草酸的开发利用和神经退行性疾病的治疗提供新的选择。本专利技术的上述目的是通过以下技术方案实现的：鼠尾草酸衍生物，其特征在于：该化合物的结构式如式(Ⅰ)、式(Ⅱ)或式(Ⅲ)所示：其中，R1为-H、-OH、-O-(7-氮苯并三氮唑)、甲胺基、乙胺基、烯丙基胺基、环己胺基、苯甲胺基、4-甲基苄胺基、3-氨基苄胺基、4-甲氧基苄胺基、对氟苄胺基、邻氯苯甲胺基、2-苯乙胺基、3-吡啶甲胺基、2-呋喃甲胺基、4-羟基苄胺基、4-溴苄胺基、3-氯苄胺基、3-(三氟甲基)苯甲胺基、2,4-二氯苯甲胺基或对氯苄胺基。其中，R2为羟基。其中，R3为甲胺基、乙胺基、烯丙基胺基、环己胺基、苯甲胺基、4-甲基苄胺基、3-氨基苄胺基、4-甲氧基苄胺基、对氟苄胺基、邻氯苯甲胺基、2-苯乙胺基、3-吡啶甲胺基、2-呋喃甲胺基、4-羟基苄胺基、4-溴苄胺基、3-氯苄胺基、3-(三氟甲基)苯甲胺基、2,4-二氯苯甲胺基或对氯苄胺基。本专利技术涉及的鼠尾草酸衍生物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：步骤(1)、进行反应(ⅰ)，取式(IV)结构的鼠尾草酸溶于丙酮溶液中，在原甲酸三甲酯作脱水剂，对甲苯磺酸催化下，室温条件下发生缩酮反应，生成式(Ⅰ)R1为-OH结构的鼠尾草酸衍生物；步骤(2)、进行反应(ⅱ)，取式(Ⅰ)R1为-OH结构的鼠尾草酸衍生物在二氯甲烷溶剂中，DIPEA为催化剂，室温条件下与HATU反应，得到式(Ⅰ)R1为-O-(7-氮苯并三氮唑)结构的鼠尾草酸衍生物；或，步骤(2)、进行反应(ⅲ)，取式(Ⅰ)R1为-OH结构的鼠尾草酸衍生物，在二氯甲烷溶剂中，以HATU为缩合剂，DIPEA为催化剂，室温条件下与伯胺发生缩合反应，得到式(Ⅰ)R1为甲胺基、乙胺基、烯丙基胺基、环己胺基、苯甲胺基、4-甲基苄胺基、3-氨基苄胺基、4-甲氧基苄胺基、对氟苄胺基、邻氯苯甲胺基、2-苯乙胺基、3-吡啶甲胺基、2-呋喃甲胺基、4-羟基苄胺基、4-溴苄胺基、3-氯苄胺基、3-(三氟甲基)苯甲胺基、2,4-二氯苯甲胺基或对氯苄胺基结构的鼠尾草酸衍生物；或，步骤(2)、进行反应(iv)，取式(Ⅰ)R1为-OH结构的鼠尾草酸衍生物，在无水四氢呋喃溶剂中，回流条件下被锂铝氢还原，得到式(Ⅱ)R2为-OH结构的鼠尾草酸衍生物；步骤(3)、进行反应(ⅴ)，取式(Ⅱ)R2为-OH结构的鼠尾草酸衍生物在二氯甲烷溶剂中，室温条件下被戴斯-马丁氧化剂氧化，得到式(Ⅰ)R1为-H结构的鼠尾草酸衍生物；或，步骤(3)、进行反应(ⅵ)，取式(Ⅰ)结构的鼠尾草酸衍生物在三氟乙酸的水溶液中，室温条件下脱去异丙基保护基团，得到式(Ⅲ)结构的鼠尾草酸衍生物，如下：进一步地，作为其中一个实施例，步骤(1)中，进行反应(ⅰ)，取式(IV)结构的鼠尾草酸80.0-120.0mg溶于4-8ml丙酮溶液中，加入原甲酸三甲酯作脱水剂，对甲苯磺酸催化，氮气保护下室温搅拌5-10h，使用EtOAc/H2O萃取，有机相分别用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，经柱层析纯化，得到式(Ⅰ)R1为-OH结构的鼠尾草酸衍生物。进一步地，作为其中一个实施例，步骤(2)中，进行反应(ⅱ)，取式(Ⅰ)R1为-OH结构的鼠尾草酸衍生物80.0-120.0mg，溶于4-6ml二氯甲烷(DCM)中，加入0.1-0.15mlDIPEA，冰浴搅拌10-20min，加入110.0-120.0mgHATU，室温搅拌0.5-1.2h，使用DCM/H2O萃取，用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，经柱层析纯化，得到式(Ⅰ)R1为-O-(7-氮苯并三氮唑)结构的鼠尾草酸衍生物。进一步地，作为其中一个实施例，步骤(2)中，进行反应(ⅲ)，取式(Ⅰ)R1为-OH结构的鼠尾草酸衍生物80.0-120.0mg，溶于4-8mlDCM中，加入0.10-0.20mlN,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，冰浴搅拌10-20min，加入110.0-120.0mgHATU，室温搅拌1h后加入伯胺，薄层色谱法检测反应进程，DCM/H2O萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，经柱层析纯化，得到式(Ⅰ)R1为甲胺基、乙胺基、烯丙基胺基、环己胺基、苯甲胺基、4-甲基苄胺基、3-氨基苄胺基、4-甲氧基苄胺基、对氟苄胺基、邻氯苯甲胺基、2-苯乙胺基、3-吡啶甲胺基、2-呋喃甲胺基、4-羟基苄胺基、4-溴苄胺基、3-氯苄胺基、3-(三氟甲基)苯甲胺基、2,4-二氯苯甲胺基或对氯苄胺基结构的鼠尾草酸衍生物。进一步地，作为其中一个实施例，步骤(2)中，进行反应(iv)，取35.0-45.0mg锂铝氢于二颈瓶中，加入10-20ml无水四氢呋喃，通氮气保护，冰浴下加入溶于无水THF的式(Ⅰ)R1为-OH结构的鼠尾草酸衍生物80.0-120.0mg，回流反应6-10h，冰浴加水淬灭，硅藻土过滤，通过EtOAc/H2O萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，经柱层析纯化，得到式(Ⅱ)R2为-OH结构的鼠尾草酸衍生物。进一步地，作为其中一个实施例，步骤(3)中，进行反应(ⅴ)，取式(Ⅱ)R2为-OH结构的鼠尾草酸衍生物80-120.0mg，溶于4-8mlDCM中，加入140.0-150.0mg戴斯-马丁氧化剂，室温搅拌1-2h，用DCM/H2O萃取，有机相分别用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，经柱层析纯化，得到式(Ⅰ)R1为-H结构的鼠尾草酸衍生物。进一步地，作为其中一个实施例，步骤(3)中，进行反应(ⅵ)，取式(Ⅰ)结构的鼠尾草酸衍生物80.0-120.0mg，加入TFA/H2O溶液中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.鼠尾草酸衍生物，其特征在于：该化合物的结构式如式(Ⅰ)、式(Ⅱ)或式(Ⅲ)所示：

【技术特征摘要】
1.鼠尾草酸衍生物，其特征在于：该化合物的结构式如式(Ⅰ)、式(Ⅱ)或式(Ⅲ)所示：其中，R1为-H、-OH、-O-(7-氮苯并三氮唑)、甲胺基、乙胺基、烯丙基胺基、环己胺基、苯甲胺基、4-甲基苄胺基、3-氨基苄胺基、4-甲氧基苄胺基、对氟苄胺基、邻氯苯甲胺基、2-苯乙胺基、3-吡啶甲胺基、2-呋喃甲胺基、4-羟基苄胺基、4-溴苄胺基、3-氯苄胺基、3-(三氟甲基)苯甲胺基、2,4-二氯苯甲胺基或对氯苄胺基；其中，R2为羟基；其中，R3为甲胺基、乙胺基、烯丙基胺基、环己胺基、苯甲胺基、4-甲基苄胺基、3-氨基苄胺基、4-甲氧基苄胺基、对氟苄胺基、邻氯苯甲胺基、2-苯乙胺基、3-吡啶甲胺基、2-呋喃甲胺基、4-羟基苄胺基、4-溴苄胺基、3-氯苄胺基、3-(三氟甲基)苯甲胺基、2,4-二氯苯甲胺基或对氯苄胺基。2.权利要求1所述的鼠尾草酸衍生物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：步骤(1)、进行反应(ⅰ)，取式(IV)结构的鼠尾草酸溶于丙酮溶液中，在原甲酸三甲酯作脱水剂，对甲苯磺酸催化下，室温条件下发生缩酮反应，生成式(Ⅰ)R1为-OH结构的鼠尾草酸衍生物；步骤(2)、进行反应(ⅱ)，取式(Ⅰ)R1为-OH结构的鼠尾草酸衍生物在二氯甲烷溶剂中，DIPEA为催化剂，室温条件下与HATU反应，得到式(Ⅰ)R1为-O-(7-氮苯并三氮唑)结构的鼠尾草酸衍生物；或，步骤(2)、进行反应(ⅲ)，取式(Ⅰ)R1为-OH结构的鼠尾草酸衍生物，在二氯甲烷溶剂中，以HATU为缩合剂，DIPEA为催化剂，室温条件下与伯胺发生缩合反应，得到式(Ⅰ)R1为甲胺基、乙胺基、烯丙基胺基、环己胺基、苯甲胺基、4-甲基苄胺基、3-氨基苄胺基、4-甲氧基苄胺基、对氟苄胺基、邻氯苯甲胺基、2-苯乙胺基、3-吡啶甲胺基、2-呋喃甲胺基、4-羟基苄胺基、4-溴苄胺基、3-氯苄胺基、3-(三氟甲基)苯甲胺基、2,4-二氯苯甲胺基或对氯苄胺基结构的鼠尾草酸衍生物；或，步骤(2)、进行反应(iv)，取式(Ⅰ)R1为-OH结构的鼠尾草酸衍生物，在无水四氢呋喃溶剂中，回流条件下被锂铝氢还原，得到式(Ⅱ)R2为-OH结构的鼠尾草酸衍生物；步骤(3)、进行反应(ⅴ)，取式(Ⅱ)R2为-OH结构的鼠尾草酸衍生物在二氯甲烷溶剂中，室温条件下被戴斯-马丁氧化剂氧化，得到式(Ⅰ)R1为-H结构的鼠尾草酸衍生物；或，步骤(3)、进行反应(ⅵ)，取式(Ⅰ)结构的鼠尾草酸衍生物在三氟乙酸的水溶液中，室温条件下脱去异丙基保护基团，得到式(Ⅲ)结构的鼠尾草酸衍生物，如下：。3.权利要求2所述的鼠尾草酸衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，进行反应(ⅰ)，取式(IV)结构的鼠尾草酸80.0-120.0mg溶于4-8ml丙酮溶液中，加入原甲酸三甲酯作脱水剂，对甲苯磺酸催化，氮气保护下室温搅拌5-10h，使用EtOAc/H2O萃取，有机相分别用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，经柱层析纯化，得到式(Ⅰ)R1为-OH结构的鼠尾草酸衍生物。4.权利要求2所述的鼠尾草酸衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，...

【专利技术属性】
技术研发人员：张荣平，胡炜彦，于浩飞，刘丹丹，梁新新，张兰春，
申请(专利权)人：昆明医科大学，
类型：发明
国别省市：云南,53