生育三烯酚衍生物、药物组合物及在5-脂氧合酶相关疾病中的使用方法技术

本发明专利技术涉及式(III)的化合物或式(IV)的化合物及它们在5‑脂氧合酶相关疾病如慢性气道炎症性或皮肤病学病症的治疗性治疗中的用途，其中R1、R2、R3和R4为如权利要求中所定义。

Fertility three enolol derivatives, pharmaceutical compositions and their use in 5- lipoxygenase related diseases

The present invention relates to compounds or compounds (IV) of formula (III) and their use in therapeutic treatment of 5 lipoxygenase related diseases such as chronic airway inflammation or dermatology, in which R1, R2, R3 and R4 are defined as claims.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】生育三烯酚衍生物、药物组合物及在5-脂氧合酶相关疾病中的使用方法
本专利技术涉及新的生育三烯酚衍生物，包括它们的药学上可接受的溶剂化物，其抑制人半纯化5-脂氧合酶(5-LO)活性和完整的人嗜中性粒细胞中5-LO产物形成。这些生育三烯酚衍生物可用作治疗性化合物，特别是用于治疗和/或预防5-LO相关疾病，其中包括皮肤病、呼吸道疾病和慢性气道炎症性疾病如哮喘。
技术介绍
脂氧合酶是一类含铁的酶，其充当多不饱和脂肪酸或其他烯烃的氧化反应的催化剂。其中，5-脂氧合酶(也称5-LO)催化花生四烯酸(AA)的氧合，从而提供为一组脂质炎症介质的白三烯。因此，5-LO参与在多种疾病中，尤其是炎症性疾病中。哮喘是气道的慢性炎症性病症，许多细胞和细胞成分在其中起作用。由于某些因素如变应原、烟草烟雾、化学物质、污染或一些强烈的情绪，这种慢性炎症将导致气道高反应性的增加。据世界卫生组织报道，哮喘影响着2.35亿人，其特征在于气喘、呼吸困难、胸闷和咳嗽的反复发作，特别是在夜间或清晨。这些发作通常与普遍但多变的气流阻塞有关，这种阻塞常常可自发逆转或经治疗逆转。这种反复发作的严重性和频率可能因人而异。然而，对疾病进行适当的管理可以控制不适并能够确保患者良好的生活质量。迄今为止，取决于患者的疾病严重程度以及是为缓解(在危机情况下)还是为预防(背景治疗)而进行的治疗，有不同类型的治疗可用。这些治疗主要是基于降低支气管的局部高反应性和/或炎症。炎症的生化标志物是本领域已知的。这些标志物的存在的增加已经表明与炎症性疾病的发展有关。就哮喘而言，5-脂氧合酶(或5-LO)在介导疾病症状中的关键性参与是已知的。5-LO催化花生四烯酸(AA)向白三烯A4(LTA4)的转化(参见图1)。然后，取决于细胞类型和所存在的酶，不稳定的LTA4可被转化为白三烯B4(LTB4)或转化为包含半胱氨酸部分的白三烯(CysLT)：LTC4、LTD4和LTE4。CysLT在哮喘中起着突出的作用。事实上，他们被确定为是支气管收缩和超敏反应的强效介质。LTB4为趋化剂并促进炎症。迄今为止，很少有治疗剂被FDA或其他卫生主管部门批准作为有效的抗哮喘药物；尤其是通过如上所述的5-LO机制起作用的治疗剂。孟鲁司特和扎鲁司特都是抑制特定白三烯的活性的白三烯受体拮抗剂。然而，它们不允许作用于5-LO，特别是它们不允许抑制白三烯合成。齐留通是通过铁螯合机制起作用的口服有效的5-LO抑制剂(既抑制活性又抑制5-LO产物形成)。方案1：齐留通的结构由于其不利的药代动力学(半衰期短)，基于齐留通的治疗需要每天四次600mg的摄入。这种提高的每日用药量将引起1)显著的副作用如肝脏问题和神经精神病症以及2)造成治疗费用昂贵。因此，鉴于如上所述劣势，需要提供新的哮喘治疗以克服上述缺点。尤其是，需要提供更便宜的治疗，同时提高生物利用度，以使患者舒适而没有副作用。还需要提供允许有效抑制5-LO并从而抑制白三烯的产生的新化合物。WO2006/093547(Zhang等人)报道了苯并二氢吡喃酚化合物对脂氧合酶的抑制及其作为治疗剂用于使癌细胞凋亡的治疗的用途。WO2005/013911(Sen等人)报道了一种在需要其的患者中抑制12-脂氧合酶的方法，其包括施用有效量的生育三烯酚。Reddanna等人(“Inhibitionof5-lipoxygenasebyvitaminE”，FEBSLetters，第193卷，N°1，1985年11月，第39-43页)报道了由8种分子的组：4种生育酚(α，β，γ，δ)和4种生育三烯酚(α，β，γ，δ)组成的维生素E对5-LO的不可逆和非竞争性抑制，所述8种分子的结构如下：WO00/72862(Nawar等人)报道了一种包含生育酚和生育三烯酚的蔓越莓的油提取物，并提出了其用于治疗或预防与5-LO的活性相关的病况。WO2010/033687(Gibbs等人)报道了在其末端包含羧基基团的长链羧基苯并二氢吡喃酚化合物可用于治疗与抑制环氧合酶或脂氧合酶活性的需要相关的病况。就本申请人所知，公开针对5-LO的δ-加西诺克酸的最接近的现有技术是US2015/0073044。然而，δ-加西诺克酸的有效性不足以达到治疗目的；尤其是在皮肤病和/或慢性气道疾病中。本专利技术的目的在于提供除抑制5-LO的活性外还能够抑制嗜中性粒细胞5-LO产物形成(白三烯形成)的新化合物。现有技术文献中没有哪一个提供了能够抑制嗜中性粒细胞5-LO产物形成(白三烯形成)并在治疗5-LO相关疾病的患者的有机体中具有有效生物利用度的化合物。尤其是，所引用的现有技术中没有哪一个提供了能够在治疗慢性气道疾病和/或皮肤病的患者中达到有效血浆浓度的治疗性化合物。出人意料的是，本申请人已注意到生育三烯酚衍生物通过另一个结合位点而不是天然底物花生四烯酸的结合位点而抑制5-脂氧合酶。这种新方法提供了5-LO活性和5-LO产物形成二者的可逆和非竞争性抑制剂，从而能够减少治疗的副作用。
技术实现思路
本专利技术因此涉及通式(IV)的生育三烯酚衍生物及其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中：*代表相应的式(IV)的(R)-对映体、(S)-对映体、(R)对映体和(S)对映体的外消旋体或非外消旋混合物；R2为H或烷基；优选地，R2为H或C1至C6烷基；更优选地，R2为H或CH3；R3和R4相同或不同且各自选自酰胺基、烷基、羧基、羟基和甲酰基；其中烷基任选地被选自羟基、羧基、氧代、酰胺基、氨基和甲酰基的至少一个基团所取代；其中酰胺基基团任选地被选自烷基、芳基烷基或烷基芳基的至少一个基团所取代；优选地，R3和R4相同并表示CH2OH；优选地，R3为CH3并且R4为羧基；优选地，R3为羧基并且R4为CH3；和其中R3或R4中的至少一个为被选自羟基、羧基或甲酰基的至少一个基团所取代的烷基。根据一个实施方案，式(IV)的生育三烯酚衍生物为(R)-对映体。在一个实施方案中，优选的式(IV)的化合物为其中R2为CH3的化合物。在一个实施方案中，优选的式(IV)的化合物为其中R3和R4选择为使得它们所连接的双键C＝C的立体构型为(E)的化合物。在一个实施方案中，优选的式(IV)的化合物选自：-化合物1或-化合物9本专利技术还涉及药物组合物，其包含至少一种式(IV)的生育三烯酚衍生物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或辅料。本专利技术还涉及药物，其包含至少一种式(IV)的生育三烯酚衍生物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。本专利技术还涉及通式(III)的生育三烯酚衍生物及其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于治疗5-LO介导的疾病，其中：*代表相应的式(III)的(R)-对映体、(S)-对映体、(R)对映体和(S)对映体的外消旋体或非外消旋混合物；R1为H或烷基；优选地，R1为H或C1至C6烷基；更优选地，R1为CH3；R2为H或烷基；优选地，R2为H或C1至C6烷基；更优选地，R2为H或CH3；R3和R4相同或不同且各自选自酰胺基、烷基、羧基、羟基和甲酰基；其中烷基任选地被选自羟基、羧基、氧代、酰胺基、氨基和甲酰基的至少一个基团所取代；其中酰胺基基团任选地被选自烷基、芳基烷基或烷基芳基的至少一个基团所取代；优选地，R3和R4相同并表示CH2OH；优选地本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(IV)的生育三烯酚衍生物及其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.27 EP 15182827.41.一种通式(IV)的生育三烯酚衍生物及其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中：*代表相应的式(IV)的(R)-对映体、(S)-对映体、(R)对映体和(S)对映体的外消旋体或非外消旋混合物；R2为H或烷基；优选地，R2为H或C1至C6烷基；更优选地，R2为H或CH3；R3和R4相同或不同且各自选自酰胺基、烷基、羧基、羟基和甲酰基；其中烷基任选地被选自羟基、羧基、氧代、酰胺基、氨基和甲酰基的至少一个基团所取代；其中酰胺基基团任选地被选自烷基、芳基烷基或烷基芳基的至少一个基团所取代；优选地，R3和R4相同并表示CH2OH；优选地，R3为CH3并且R4为羧基；优选地，R3为羧基并且R4为CH3；和其中R3或R4中的至少一个为被选自羟基、羧基或甲酰基的至少一个基团所取代的烷基。2.根据权利要求1所述的生育三烯酚衍生物，其中所述生育三烯酚衍生物为(R)-对映体。3.根据权利要求1或权利要求2所述的生育三烯酚衍生物，其中R2为CH3。4.根据权利要求1至3中任一项所述的生育三烯酚衍生物，其中R3和R4选择为使得它们所连接的双键C＝C的立体构型为(E)。5.根据权利要求1所述的生育三烯酚衍生物，其选自：-化合物1或-化合物96.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种根据权利要求1至5中任一项所述的生育三烯酚衍生物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或辅料。7.一种药物，所述药物包含至少一种根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕斯卡尔·里肖姆，让雅克·海勒斯伯，大卫·吉莱，丹尼斯·塞拉芬，赫尔曼·斯图普纳，比吉特·瓦滕贝格尔，丹妮拉·舒斯特，维罗妮卡·索菲·特姆勒，安德里亚斯·克贝勒，奥利弗·韦茨，
申请(专利权)人：昂热大学，因斯布鲁克大学，耶拿市弗里德里希席勒大学，
类型：发明
国别省市：法国,FR