用于评估肝纤维化进展的非侵入方法技术

本发明专利技术涉及一种用于评估个体中的肝纤维化进展的非侵入方法，所述方法包括计算纤维化水平与诱因持续时间的比率的步骤，并且涉及一种用于评估个体中的肝纤维化进展的非侵入方法，所述方法包括在两个不同的时间t1和t2测量纤维化水平FL(t1)和FL(t2)并且计算FL(t2)‑FL(t1)与(t2‑t1)的比率的步骤，并且涉及一种用于评估个体是慢、中或快纤维化者的非侵入方法。

Noninvasive methods for assessing the progression of hepatic fibrosis

The invention relates to a method for assessing liver fibrosis progression in individuals of non invasive method, the method includes calculating the ratios of fibrosis level and duration of incentive steps, and relates to a method for assessing liver fibrosis progression in individuals of non invasive method, the method includes in two different time and T1 T2 FL (T1) level measurement of fibrosis and FL (T2) and FL (T2) Computing (T1) and FL (T2 T1) the ratio of the steps, and relates to a method for non-invasive assessment of an individual is slow or fast, the fibrosis.

【技术实现步骤摘要】
用于评估肝纤维化进展的非侵入方法本申请是申请号为201080021790.1、申请日为2010年3月18日、专利技术名称为“用于评估肝纤维化进展的非侵入方法”的中国专利申请的分案申请。
本专利技术涉及肝脏病学的领域，并且特别地涉及尤其在酒精性或病毒性或代谢性慢性肝病中用于评估肝纤维化进展的非侵入方法。
技术介绍
肝纤维化指的是纤维性瘢痕组织在肝中的积累。为了诊断肝纤维化，可以使用各种技术。这些技术中的一种是肝针吸活检(LNB)，基于肝中(特别是肝叶中)的病变的观察生成分类。实际上，最常用的分类之一是Metavir分类，其将肝纤维化分类为从F0至F4的五个阶段。根据Metavir分类，F≥2阶段表示纤维化在临床上是显著的，而F4阶段对应于最后阶段，即硬化。也可以单独地或与LNB或Metavir分类组合使用其他技术，以便更精确地确定个体中的肝纤维化的程度，所述其他技术例如通过纤维化评分(例如FibrometerTM)、纤维化面积(AOF)评分以及定量图像分析来衡量个体中的纤维化的存在或严重性。然而，如果检测肝纤维化的存在或严重性具有高度的重要性，则观察到纤维化的进展速度在个体之间是不同的。因此，肝纤维化进展的评估由于诊断和治疗原因在临床实践中是很重要和有用的工具。首先，考虑到肝纤维化进展取决于各种遗传和宿主因素，它可能的确有用于提前确定预期在患者的寿命期间肝纤维化将朝着硬化进展是否合理，并且如果这样的话则该进展将以什么样的速度发生。其次，评估肝纤维化的进展速度也可以有用于帮助医生决定是否治疗患者或帮助他们监测已经在进行着治疗方案的患者。迄今为止，医生主要依赖于纤维化分段(加重Metavir阶段≥F2)以便证明对慢性病毒性肝炎的抗病毒治疗是正当的。然而，它将很有用于例如但不限于表现出F0或F1的患者提早知道他的肝纤维化是否将快速演变成临床上显著的纤维化或硬化，以便医生预期治疗。若干文献公开了为了评估肝纤维化进展而开发的技术。WO03/064687公开了一种用于评估患者的肝硬化的形成和进展风险的方法，所述方法包括确定患者的凝血因子的基因型或表现型的步骤。WO2006/003654公开了用于确定受慢性丙型肝炎感染的个体体质发展成快速进展速度的肝纤维化的方法和套件。该方法基本上在于确定在个体的CYP2D6基因座中是否存在至少一个快速进展肝纤维化相关的基因型。EP1887362A1公开了一种肝病评价方法，所述方法包括从氨基酸浓度数据计算指示肝纤维化程度的指数的步骤。尽管前述方法可以评估肝纤维化进展，但是它们需要在临床实践中不容易获得的复杂的生物分析。因此，仍然需要一种可以评价纤维化的进展的低成本且容易获得的方法，所述方法非侵入、无损伤、精确且可靠，并且使用简单。
技术实现思路
为了本专利技术的目的，“评分”是旨在预测临床事件或病变(例如纤维化程度)的指标(或变量)的组合。通常，并且尤其当使用二元逻辑回归时，评分范围从0(0％风险)至1(100％风险)，即诊断目标的概率。当评分依赖于多线性回归时，评分产生以与诊断目标相同的单位计的结果。在本专利技术中，主评分从多线性回归导出并且衡量纤维化的进展速度，即表达为每时间单位的纤维化单位。“进展”表示纤维化水平随着时间的演变。“定期”表示以规则的时间间隔，例如每10天、每月或每年等。“样本”表示个体的生物流体，例如个体的血液、血清、血浆、尿或唾液。“非侵入”表示不从个体的身体取走组织(血液不被视为组织)。“个体”表示女人、男人或动物，年青的或年老的，健康的或易患或已患肝病(例如病毒性、酒精性肝纤维化、慢性肝脂肪变性)或任何其他疾病。“诱因”表示诱发病变和随之而来的疾病的风险因素。“诱因持续时间”是诱因开始时的年龄(“开始年龄”)和包含测量纤维化水平时的年龄(“包含年龄”)之间的时间。“纤维化水平”由纤维化评分、AOF或分形维数反映，优选地纤维化水平是纤维化评分、AOF评分或分形维数评分。“纤维测定器(fibrometer)”可以表示纤维化评分或AOF评分。本专利技术提出了在涉及纤维化的所有和任何状况或疾病中评估纤维化的进展速度的技术问题的解决方案。本专利技术导致纤维化进展的很精确诊断并且能够区分慢、中和快纤维化者(fibroser)。在优选实施例中，状况或疾病是酒精性或病毒性慢性肝病(CLD)。根据另一个实施例，为了评估纤维化的进展速度，评估纤维化面积(AOF)的进展速度。根据本专利技术的第一实施例，通过计算纤维化水平/诱因持续时间的比率来评估肝纤维化进展。根据优选实施例，由非侵入方法测量纤维化水平。有利地，纤维化水平是纤维化评分，优选FibrometerTM、AOF评分或分形维数评分。根据本专利技术的第二实施例，通过在两个不同的时间间隔t1和t2测量纤维化水平FL(t1)和FL(t2)并且计算FL(t2)-FL(t1)与(t2-t1)的比率来评估肝纤维化进展。根据本专利技术，“t1”：是在个体中执行第一测量并且确定第一纤维化水平FL(t1)的时间；“t2”：是在相同个体中执行第二测量并且确定第二纤维化水平FL(t2)的时间；“t2-t1”：是至少10天的时间周期；在实施例中，t2-t1是1至6个月的周期；在另一个实施例中，t2-t1是1年的周期。有利地，纤维化水平是纤维化评分、AOF评分或分形维数评分。根据本专利技术，“纤维化评分”是通过在个体的样本中测量并且在逻辑或线性回归函数中组合至少3个，优选6至8个指标而获得的评分，所述指标选自由下列构成的组：α-2巨球蛋白(A2M)、透明质酸(HA或玻尿酸)、载脂蛋白A1(ApoA1)、III型前胶原N端前肽(P3P)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、胆红素、γ-球蛋白(GLB)、血小板计数(PLT)、凝血酶原指数(PI)、天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、尿素、钠(NA)、糖血(GLY)、甘油三酯(TG)、白蛋白(ALB)、碱性磷酸酶(ALP)、人软骨糖蛋白39(YKL-40)、基质金属蛋白酶组织抑制因子1(TIMP-1)、基质金属蛋白酶2(MMP-2)、铁蛋白、体重、年龄和性别。优选地，通过组合至少三个指标的水平来测量纤维化评分，所述指标选自由下列构成的组：糖血(GLY)、天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、铁蛋白、透明质酸(HA)、甘油三酯(TG)、凝血酶原指数(PI)、γ-球蛋白(GLB)、血小板计数(PLT)、体重、年龄和性别。更优选地，通过在二元线性回归函数中组合四至八个指标来确定纤维化评分，所述指标优选地选自由下列构成的组：α2巨球蛋白(A2M)、透明质酸或玻尿酸(AH)、凝血酶原指数(PI)、血小板(PLQ)、ASAT、尿素、GGT、年龄和性别。根据优选实施例，纤维化评分是FibrometerTM或FibrotestTM或FibrospectTM或肝硬化评分(Hepascore)。根据特定实施例，可以根据肝状况是病毒性的还是酒精性的来选择评分的指标。“纤维化面积”可以由图像分析或由非侵入方法确定，其中通过在所述患者的样本中测量并且然后在逻辑或线性回归函数中，优选在多线性回归函数中组合至少2个，优选3个，更优选6至8个变量而获得评分，所述变量选自由下列构成的组：α-2巨球蛋白(A2M)、透明质酸(HA或玻尿酸)、载脂蛋白本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于评估个体中的肝纤维化进展的非侵入方法，所述方法包括计算纤维化水平与诱因持续时间的比率的步骤。

【技术特征摘要】
2009.03.19 US 61/161,4741.一种用于评估个体中的肝纤维化进展的非侵入方法，所述方法包括计算纤维化水平与诱因持续时间的比率的步骤。2.一种用于评估个体中的肝纤维化进展的非侵入方法，所述方法包括以下步骤：在两个不同的时间t1和t2测量纤维化水平FL(t1)和FL(t2)以及计算FL(t2)-FL(t1)与(t2-t1)的比率。3.一种使用二元逻辑回归评估个体是否是快纤维化者的非侵入方法，其中执行根据权利要求1或权利要求2所述的用于评估纤维化进展的至少一个方法，并...

【专利技术属性】
技术研发人员：保罗·卡乐斯，
申请(专利权)人：昂热大学，昂热大学中央医院，
类型：发明
国别省市：法国,FR