苯并噻二唑类化合物、其制备方法及用途技术

本发明专利技术涉及一类如下通式I所示的苯并噻二唑类化合物及其制备方法和用途，该化合物具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2的生物活性，可以作为工具化合物研究蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2在细胞信号转导过程中的生物学功能关联性，为预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病提供新的手段。

Benzothiazole two azole compounds, preparation method and use thereof

The present invention relates to a class of benzothiazole two azoles, as shown in the general formula I, and their preparation methods and uses. The compound has the biological activity of inhibiting protein tyrosine phosphatase SHP2, and can be used as a tool compound to study the biological function Association of protein tyrosine phosphatase SHP2 in cell signal transduction pathway. Prevention and treatment of cancer, metabolism and immune diseases provide new means.

【技术实现步骤摘要】
苯并噻二唑类化合物、其制备方法及用途
本专利技术属于医药
，具体涉及如下通式I所示的苯并噻二唑类化合物及其制备方法和用途，该化合物具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2的生物活性，可以作为工具化合物研究蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2在细胞信号转导过程中的生物学功能关联性，为预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病提供新的手段。
技术介绍
癌症严重威胁人类健康。在众多抗癌药物中，蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinases)抑制剂(例如伊马替尼等替尼类药物)存在高选择性、副作用小等特点，成为治疗肿瘤的一线用药。然而，长期用药产生的耐药性问题迫使医药工作者寻找新的治疗方案(例如发现新的治疗靶点、多靶点联合用药)。作为蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinases)的对应面--蛋白酪氨酸磷酸酶(proteintyrosinephosphatases)在细胞信号转导过程中同样占有极其重要的位置，被认为是开发治疗糖尿病、癌症等重大疾病的潜在靶点。在庞大的蛋白酪氨酸磷酸酶家族中，SHP2是重要成员之一，全身组织细胞中表达，在肿瘤细胞中具有高活性，是个致癌因子。SHP2作为多种生长因子，例如血小板源性生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞因子(FGF)、白细胞介素-3(IL-3)、白血病抑制因子(LIF)及α-干扰素(INF-α)等的下游信号分子，参与多条信号通路(例如RAS/MARK通路、PI3K/AKT通路、JAK/STAT通路、JNK通路、NF-κB通路、RHO通路、NFAT通路等)，在细胞信息传递过程中起着关键的作用。SHP2易发生突变，能在多种疾病中被检测到，如SHP2的突变率在努南综合征中达到40-50％，在青少年粒细胞白血病(JMML)中达35％，在急性髓系白血病中达6.6％。近来，人们发现有SHP2在前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌和神经胶质瘤等多种实体肿瘤组织中呈现高表达。作为重要的节点分子，SHP2在肿瘤发生、发展的过程中发挥着重要的调控作用，是潜在的抗肿瘤靶点。越来越多的研究表明，SHP2的激活突变和过分表达可能与肿瘤的发生和转移密切相关，但其在肿瘤中的发生发展、演化和转移中的作用机制尚未明确。因此，发现高选择性的SHP2抑制剂，无论作为发现癌症新的发病机制的工具化合物，还是作为发现抗癌药物的先导化合物，就显得非常关键。然而，抑制剂数量少、缺乏结构多样性是SHP2选择性抑制剂的研究领域存在的明显不足，苯并噻二唑类化合物作为SHP2抑制剂的新的结构类型，可以成为工具化合物研究肿瘤发生、发展的作用机制，进一步成为预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病的新手段。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一类苯并噻二唑类化合物，该类新型小分子活性化合物具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2的生物学功能，从而为寻找新的治疗癌症、代谢与免疫疾病等开辟新途径。本专利技术的另一目的在于提供制备该类化合物的方法以及该类化合物的用途。本专利技术一个方面提供下面通式I所示的苯并噻二唑类化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1选自-OH；-NO2；-NH2；取代或未取代的C1-C6烷基氨基，其中，用于取代C1-C6烷基的取代基选自C6-C10芳基、5-7元杂芳基和C3-C6环烷基；取代或未取代的5-7元杂环基酰胺基，其中，用于取代5-7元杂环基的取代基选自C1-C6烷基和C1-C6烷氧基羰基；取代或未取代的氨基酰胺基，其中，用于取代氨基的取代基选自C6-C10芳基、C1-C6烷基C6-C10芳基和苯并噻二唑基；其中，所述杂环基或杂芳基包含选自N、O、S中的一至三个杂原子；优选地，R1选自-OH；-NO2；-NH2；取代或未取代的C1-C4烷基氨基，其中，用于取代C1-C4烷基的取代基选自C6-C10芳基、5-6元杂芳基和C3-C6环烷基；取代或未取代的5-6元杂环基酰胺基，其中，用于取代5-6元杂环基的取代基选自C1-C4烷基和C1-C4烷氧基羰基；取代或未取代的氨基酰胺基，其中，用于取代氨基的取代基选自C6-C10芳基、C1-C4烷基C6-C10芳基和苯并噻二唑基；其中，所述杂环基或杂芳基包含选自N、O、S中的一至二个杂原子；优选地，R1选自-OH；-NO2；-NH2；取代或未取代的C1-C3烷基氨基，其中，用于取代C1-C3烷基的取代基选自苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、环丁基、环戊基和环己基；取代或未取代的5-6元杂环基酰胺基，其中，用于取代5-6元杂环基的取代基选自C1-C2烷基和C1-C2烷氧基羰基，所述5-6元杂环基为哌啶基或哌嗪基；取代或未取代的氨基酰胺基，其中，用于取代氨基的取代基选自苯基、C1-C2烷基苯基和苯并噻二唑基；优选地，R1选自-OH；-NO2；-NH2；丙氨基；丁氨基；苄氨基；噻吩-2-基甲氨基；吡啶-2-基甲氨基；呋喃-2-基甲氨基；环己基甲氨基；3-甲基哌啶-1-基-酰胺基；4-甲基哌嗪-1-基酰胺基；4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基酰胺基；4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基酰胺基；3-甲基苯基氨基酰胺基；苯并[1,2,5]噻二唑-5-氨基酰胺基。R2表示在苯环的2、4和/或5位的1-3个取代基，具体选自氢；卤素；-NO2；-NH2；C2-C6烯基；C6-C10芳基；取代或未取代的乙炔基，其中，用于取代乙炔基的取代基选自C1-C6烷基或卤代烷基、三(C1-C6烷基)硅基、C3-C6环烷基和C6-C10芳基；三唑基；苄基三唑基；优选地，R2表示在苯环的2和/或4位的1-2个取代基，具体选自氢；卤素；-NO2；-NH2；C2-C4烯基；苯基；取代或未取代的乙炔基，其中，用于取代乙炔基的取代基选自C1-C4烷基或卤代烷基、三(C1-C4烷基)硅基、C3-C5环烷基和苯基；三唑基；苄基三唑基；优选地，R2表示在苯环的2和/或4位的1-2个取代基，具体选自氢；氟；氯；溴；-NO2；-NH2；乙烯基；苯基；乙炔基；三甲基硅基乙炔基；己炔基；氯己炔基；叔丁基乙炔基；苯乙炔基；环丙基乙炔基；环己基乙炔基；三唑基；苄基三唑基。优选地，通式I化合物选自以下通式II、III和IV所示的化合物：其中，R1和R2如上所定义。优选地，上述通式I所示的化合物选自下列化合物：所述5-7元杂芳基例如包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噁嗪基等，但不限于此。所述5-7元杂环基例如包括哌啶基、哌嗪基、吗啉基等，但不限于此。所述C1-C6烷基，包括C1-C6直链或支链烷基，例如包括甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基等，但不限于此。所述C1-C6烷氧基，包括C1-C6直链或支链烷基或烷氧基，例如包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、正戊氧基、异戊氧基等，但不限于此。所述药学上可接受的盐，例如可以是无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐等；有机酸盐，例如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、碳酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、谷氨酸盐、双羟萘酸盐等。本专利技术的另一个方面提供所述通式I化合物的制备方法，所述方法通过以下反应方案本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式I所示的苯并噻二唑类化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.通式I所示的苯并噻二唑类化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1选自-OH；-NO2；-NH2；取代或未取代的C1-C6烷基氨基，其中，用于取代C1-C6烷基的取代基选自C6-C10芳基、5-7元杂芳基和C3-C6环烷基；取代或未取代的5-7元杂环基酰胺基，其中，用于取代5-7元杂环基的取代基选自C1-C6烷基和C1-C6烷氧基羰基；取代或未取代的氨基酰胺基，其中，用于取代氨基的取代基选自C6-C10芳基、C1-C6烷基C6-C10芳基和苯并噻二唑基；其中，所述杂环基或杂芳基包含选自N、O、S中的一至三个杂原子；R2表示在苯环的2、4和/或5位的1-3个取代基，具体选自氢；卤素；-NO2；-NH2；C2-C6烯基；C6-C10芳基；取代或未取代的乙炔基，其中，用于取代乙炔基的取代基选自C1-C6烷基或卤代烷基、三(C1-C6烷基)硅基、C3-C6环烷基和C6-C10芳基；三唑基；苄基三唑基。2.如权利要求1所述的苯并噻二唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自-OH；-NO2；-NH2；取代或未取代的C1-C4烷基氨基，其中，用于取代C1-C4烷基的取代基选自C6-C10芳基、5-6元杂芳基和C3-C6环烷基；取代或未取代的5-6元杂环基酰胺基，其中，用于取代5-6元杂环基的取代基选自C1-C4烷基和C1-C4烷氧基羰基；取代或未取代的氨基酰胺基，其中，用于取代氨基的取代基选自C6-C10芳基、C1-C4烷基C6-C10芳基和苯并噻二唑基；其中，所述杂环基或杂芳基包含选自N、O、S中的一至二个杂原子；R2表示在苯环的2和/或4位的1-2个取代基，具体选自氢；卤素；-NO2；-NH2；C2-C4烯基；苯基；取代或未取代的乙炔基，其中，用于取代乙炔基的取代基选自C1-C4烷基或卤代烷基、三(C1-C4烷基)硅基、C3-C5环烷基和苯基；三唑基；苄基三唑基。3.如权利要求1所述的苯并噻二唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自-OH；-NO2；-NH2；取代或未取代的C1-C3烷基氨基，其中，用于取代C1-C3烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：李佳，王文龙，陈晓禹，周宇波，李静雅，高雅，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，江南大学，
类型：发明
国别省市：上海,31