1，2，3‑苯并噻二唑类化合物的合成方法技术

本发明专利技术公开了1，2，3‑苯并噻二唑类化合物的合成方法，以具有式(I)所示结构的邻氨基苯硫酚类化合物和亚硝酸特丁酯为原料，通过分子内的重氮化反应得到具有式(II)所示结构的1，2，3‑苯并噻二唑类化合物，反应方程式如下：

1, 2, 3 synthetic methods dibenzothiophene two azole compounds

The present invention discloses 1, 2, 3 synthetic methods dibenzothiophene two azole compounds, with formula (I) shown o-aminothiophenol compound structure and butyl nitrite as raw material, has obtained through diazotization reaction inside the molecule (II) structure shown in 1. 2, 3 dibenzothiophene two azole compounds, the reaction equation as follows:

【技术实现步骤摘要】
1，2，3-苯并噻二唑类化合物的合成方法
本专利技术涉及一类有机化合物的合成方法，具体涉及1，2，3-苯并噻二唑类化合物的合成方法，属于化学

技术介绍
1，2，3-苯并噻二唑类化合物是一类含氮、硫杂环的化合物，具有杀菌、抗炎以及抑制病毒无序生长等生物活性，从而被广泛应用于有机合成中间体、染料、防腐剂中，并且常见于激酶抑制剂的优势结构片中，尤其在药物化学领域，为提高或改变药理活性，往往在先导化合物或候选药物的结构改造中引入1，2，3-苯并噻二唑类化合物，例如：含有噻二唑环系的羧酸类化合物具有明显的诱导植物系统获得抗性的功能。正是由于1，2，3-苯并噻二唑类化合物如此重要，所以人们对其合成开展了大量研究，目前已经探索了多条合成路线和方法，例如：(1)邻卤苯胺重氮法：以邻卤苯胺为原料，在苛刻的条件下，经过较长的反应时间，得到1，2，3-苯并噻二唑类化合物。该方法较为繁琐，需要使用昂贵的钯金属催化剂，产率较低，使得该反应难以实现工业化。(2)重氮-碘化法：以邻氨基苯硫酚为原料，在重氮试剂、碘化钾和对甲苯酸磺酸的体系下，在水相中进行反应，从而得到1，2，3-苯并噻二唑类化合物。该方法存在原子经济性差、环境污染大等缺陷。因此，对于实验操作简便、易于后处理、反应条件温和的1，2，3-苯并噻二唑类化合物的合成方法，仍存在继续进行研究和探索的必要，这也是医药中间体领域对于1，2，3-苯并噻二唑类化合物需求强烈所决定的迫切需求，也是目前的研究热点之一。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种操作简便、易于后处理、反应条件温和、无需氧化剂和催化剂、绿色、经济、适合大规模工业化生产的1，2，3-苯并噻二唑类化合物的合成方法。为了实现上述目标，本专利技术采用如下的技术方案：1，2，3-苯并噻二唑类化合物的合成方法，其特征在于，以具有式(I)所示结构的邻氨基苯硫酚类化合物和亚硝酸特丁酯为原料，在反应溶剂中通过分子内的重氮化反应得到具有式(II)所示结构的1，2，3-苯并噻二唑类化合物，反应方程式如下：其中，R＝氢、氟、氯、酯基、硝基或甲基。前述的1，2，3-苯并噻二唑类化合物的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：Step1：在反应容器中加入具有式(I)所示结构的邻氨基苯硫酚类化合物、亚硝酸特丁酯和反应溶剂；Step2：在0℃～40℃反应温度下反应3min～30min；Step3：反应结束后，对反应混合物进行分离纯化即得具有式(II)所示结构的1，2，3-苯并噻二唑类化合物。前述的1，2，3-苯并噻二唑类化合物的合成方法，其特征在于，在Step3中，对反应混合物进行分离纯化具体包括以下步骤：(1)加入乙酸乙酯对反应液进行稀释，将稀释后的溶液转移至分液漏斗中，用饱和食盐水萃取，分离出水相和有机相，再用乙酸乙酯萃取水相2～4次，合并所有的有机相；(2)用无水硫酸钠干燥合并后的有机相，过滤，减压浓缩；(3)将浓缩物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比3：1为洗脱剂，收集洗脱液，旋掉溶剂。前述的1，2，3-苯并噻二唑类化合物的合成方法，其特征在于，前述具有式(I)所示结构的邻氨基苯硫酚类化合物与亚硝酸特丁酯的摩尔比为1:1～3；优选的，摩尔比为1:1.5。前述的1，2，3-苯并噻二唑类化合物的合成方法，其特征在于，前述反应溶剂为1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、1，4-二氧六烷、1，2-二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮、叔丁醇、正己烷、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、聚乙二醇、二氯甲烷、吡啶、乙醚、四氯化碳、二甲苯、苯、氯仿或水；优选的，反应溶剂为水。需要说明的是：(1)反应温度在本专利技术的合成方法中，反应温度为0℃～40℃，非限定性地例如：0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃或40℃。(2)反应时间在本专利技术的合成方法中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱检测目的产物或原料的残留百分比而确定合适的反应时间，通常为3min～30min，非限定性地例如：3min、6min、9min、12min、15min、18min、21min、24min或30min。(3)分离纯化对反应后所得的混合物可以进行进一步的分离纯化，以得到较纯的最终产品，可以采用本领域普通技术人员熟知的分离纯化方法，例如：萃取、柱层析、蒸馏、重结晶、倾析、过滤、离心、洗涤、蒸发、汽提或吸附，或者至少两种分离纯化方法的组合，例如：萃取与柱层析的组合。当然，如果需要也可以将获得的反应混合物直接引入到其他工序直接反应来生产其他产品。可选的，在引入到其他工序之前，可以对反应混合进行预处理，例如浓缩、萃取和减压蒸馏中的一种或多种，以得到粗产品或纯的产品，然后引入到其他工序。在本专利技术的合成方法中，我们将采用如下的分离纯化操作：(1)反应结束后，将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，将稀释后的溶液转移至分液漏斗中，用饱和食盐水萃取，分离出水相和有机相，再用乙酸乙酯萃取水相2～4次，合并所有的有机相(饱和食盐水萃取分离的有机相+乙酸乙酯萃取分离的多次有机相)；(2)用无水硫酸钠干燥合并后的有机相，过滤，减压浓缩；(3)将浓缩残留物上硅胶柱(填充300～400目硅胶)，以石油醚和乙酸乙酯混合溶剂(二者的体积比为3:1)为洗脱液，收集洗脱液，旋掉溶剂后得到目标产物。本专利技术的有益之处在于：(1)制备过程操作简便，所得产物易于后处理，适合大规模工业化生产；(2)不需要高温高压，在室温下即可进行反应，反应条件温和；(3)不需要氧化剂和催化剂，合成成本降低；(4)反应底物官能团容忍性高，底物范围广、容易制备；(5)邻氨基苯硫酚类化合物廉价易得，更经济；(6)反应高效、收率高，反应放大后反应效率更高；(7)不污染环境，绿色环保。具体实施方式本专利技术的合成方法，以邻氨基苯硫酚类化合物和亚硝酸特丁酯为原料，在反应溶剂中通过分子内的重氮化反应得到1，2，3-苯并噻二唑类化合物，实验操作简单，不需要氧化剂和催化剂，所得产物易于后处理，对环境不产生污染。为了更清楚地说明本专利技术的合成方法，以下结合具体的优选的实施例对本专利技术作具体的介绍。实施例11,2,3-苯并噻二唑的合成：在室温(25℃)下，将原料邻氨基苯硫酚(0.3mmol，1equiv)和亚硝酸特丁酯(0.45mmol，1.5equiv)加入到反应容器中，然后再加入反应溶剂水(2mL)，在25℃反应温度下搅拌反应3min，反应结束后，加入乙酸乙酯(10mL)对反应液进行稀释，将稀释后的溶液转移至分液漏斗中，用饱和食盐水萃取，分离出水相和有机相，再用乙酸乙酯萃取水相2～4次，合并所有的有机相，然后加入无水硫酸钠(5g)对合并后的有机相进行干燥，5min后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(5mL×3次)，然后减压浓缩，最后将浓缩物通过柱色谱分离(以石油醚和乙酸乙酯体积比3：1为洗脱剂)，收集洗脱液，旋掉溶剂，得白色液体，收率96％。所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.82(2H,m),8.47(1H,d),8.76(1H,d)。所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：13CNMR(125MHz,CDCl3)δ157.76,140.40,12本文档来自技高网...

【技术保护点】
1，2，3‑苯并噻二唑类化合物的合成方法，其特征在于，以具有式(I)所示结构的邻氨基苯硫酚类化合物和亚硝酸特丁酯为原料，在反应溶剂中通过分子内的重氮化反应得到具有式(II)所示结构的1，2，3‑苯并噻二唑类化合物，反应方程式如下：

【技术特征摘要】
1.1，2，3-苯并噻二唑类化合物的合成方法，其特征在于，以具有式(I)所示结构的邻氨基苯硫酚类化合物和亚硝酸特丁酯为原料，在反应溶剂中通过分子内的重氮化反应得到具有式(II)所示结构的1，2，3-苯并噻二唑类化合物，反应方程式如下：其中，R＝氢、氟、氯、酯基、硝基或甲基。2.根据权利要求1所述的1，2，3-苯并噻二唑类化合物的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：Step1：在反应容器中加入具有式(I)所示结构的邻氨基苯硫酚类化合物、亚硝酸特丁酯和反应溶剂；Step2：在0℃～40℃反应温度下反应3min～30min；Step3：反应结束后，对反应混合物进行分离纯化即得具有式(II)所示结构的1，2，3-苯并噻二唑类化合物。3.根据权利要求2所述的1，2，3-苯并噻二唑类化合物的合成方法，其特征在于，在Step3中，对反应混合物进行分离纯化具体包括以下步骤：(1)加入乙酸乙酯对反应液进行稀释，将稀释后的溶液转移至分液漏斗中，用饱和食盐水萃取，分离出水相和有机相，再用乙酸乙酯萃取水相2～4次，合并所有的有机相；...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘妙昌，刘玮，张鑫，高文霞，黄小波，吴华悦，
申请(专利权)人：温州大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33