一种治疗口腔念珠菌感染的口腔凝胶剂制造技术

本发明专利技术公开了一种治疗口腔念珠菌感染的制霉菌素口腔凝胶剂。该凝胶涂布方便，能在口腔内迅速成膜，粘附性强，膜体柔软，患者口腔病灶可无死角覆盖。可以显著提高单次用药的治疗时间和治疗效果，减少用药次数，再经过发明专利技术人进行掩味和矫味优化后，给药顺应性更强，可适用于儿童用药。该口腔凝胶由制霉菌素、凝胶基质羟乙基纤维素、凝胶增强剂丙烯酸树脂组成。

An Oral Gel for the Treatment of Oral Candida Infection

The invention discloses a nystatin oral gel for treating oral candidal infection. The gel is easy to coat, fast in the oral cavity, strong in adhesion, soft in membrane and free from dead angle in patients' oral lesions. It can significantly improve the treatment time and effect of the single drug treatment, reduce the number of drugs, and after the inventor's mask and taste optimization, the drug has more compliance and can be applied to children's medication. The oral gel consists of nystatin, gel matrix hydroxyethyl cellulose and gel reinforced acrylic resin.

【技术实现步骤摘要】
一种治疗口腔念珠菌感染的口腔凝胶剂
本专利技术涉及一种治疗口腔念珠菌感染的口腔凝胶,尤其涉及一种制霉菌素口腔凝胶。
技术介绍
口腔念珠菌病（oralcandidiasis）是念珠菌属感染所引起的急性、亚急性、亚急性或慢性口腔粘膜疾病。念珠菌性口炎是最常见的口腔真菌感染。口腔念珠菌目前普遍分型为：假膜型、萎缩型、增殖型以及和念珠菌感染有关的疾病如正中菱形舌炎等。最常见的口腔念珠菌病为急性假膜型念珠菌性口炎，又称鹅口疮。近年来，由于抗生素和免疫抑制剂在临床上的广泛应用，人群饮食习惯的改变，发生菌群失调或免疫力降低，而使内脏、皮肤、脸部真菌感染者日益增多，口腔黏膜念珠菌病的发病率也随之越来越高。制霉菌素是一种多烯类抗真菌药，具广谱抗真菌作用，对念珠菌属的抗菌活性高，新型隐球菌、曲菌、毛霉菌、小孢子菌、荚膜组织浆胞菌、皮炎芽生菌及皮肤癣菌通常对本品亦敏感。制霉菌素具有共轭多烯大环内酯结构，能抑制真菌和皮藓菌的活性，对细菌无抑制作用。制霉菌素可与真菌细胞膜上的甾醇相结合，导致细胞膜通透性的改变，从而使真菌细胞重要细胞内容物漏失而发挥抗真菌作用。具文献报道，制霉菌素局部应用治疗口腔念珠菌感染非常有效。目前国内制霉菌素的剂型有片剂、栓剂、阴道泡腾片，剂型有限，因为制霉菌素膜渗透性低，口服给药难以吸收进入体循环，故口服剂型对于口腔念珠菌病疗效甚微。国外已经上市的用于治疗口腔念珠菌病的制霉菌素制剂主要是起到局部作用的制霉菌素口服混悬液，但口服混悬液口腔滞留时间短，难以对病灶部分充分作用，而且制霉菌素口感较苦，即使口服混悬液添加了大量掩味剂，长时间含服仍然会对舌部味蕾作用产生苦涩感，使患者产生抵触情绪，服药的顺应性低。近年来，国外已经上市的用于治疗口腔念珠菌病的制霉菌素口腔凝胶，通过在病患部位的涂抹，提高治疗作用时间，降低与舌部接触的机率，一定程度上提高了服药顺应性和治疗效果。但目前上市的凝胶使用后经饮水或唾液分泌，凝胶便会被稀释或与病灶部位分离脱落，无法达到稳定持续地治疗，亦会产生治疗死角。口腔凝胶剂如果能迅速成膜，且所成膜粘附性、防水性强，保证一定时间内不易被饮用水或唾液分泌稀释而脱落，可保持凝胶长时间停留病灶部位，高浓度的制霉菌素持续作用于病灶部位口腔念珠菌，可显著提高治疗效果。详细结果参见实施例9。专利CN1634267A公开了一种制霉菌素阴道凝胶，采用制霉菌素与甘油研磨后与亲水性基质溶液混合，再调节pH制备而成，增强了药物与阴道壁的接触。专利CN103211752A中公开了一种用于治疗阴道炎的制霉菌素pH敏感性原位阴道凝胶，延长了制霉菌素在作用部位的滞留时间，但上述两项专利技术由于其制剂特殊的治疗部位，专利技术中并没有考虑掩味、矫味、饮水稀释等问题，而这些恰恰是口腔凝胶开发中重点。专利CN1887943A中公开了一种成膜凝胶组合物，解决了水溶性凝胶在口腔滞留时间短的问题，但此专利技术中所采用的增强剂为乙基纤维素和醋酸纤维素，属于烷基纤维素的范畴，但本专利技术中，经试验研究发现，常用烷基纤维素均与制霉菌素产生严重配伍问题，因此，烷基纤维素不适用于本品。综上，现有的产品和技术不能完全提供一种良好的治疗口腔念珠菌感染的治疗手段。为了提高患者的服药顺应性，延长药物在口腔病灶部位的作用时间，专利技术人选用了一种水性凝胶基质羟乙基纤维素，并在基质中添加凝胶增强剂丙烯酸树脂，丙烯酸树脂是由丙烯酸、甲基丙烯酸及其酯类在不同的比例共聚而成的一类高分子聚合物，具有安全、温度、无刺激等优点。国外已经有成熟药用薄膜系列产品，主要是由德国赢创化学生产的EUDRAGIT®系列，本领域中主要作为薄膜包衣、片剂黏合剂和缓控释骨架材料。专利技术人在试验中惊喜的发现丙烯酸树脂在水中形成水分散体起到增稠、胶黏和增塑的作用的同时，可以与羟乙基纤维素250L形成更为紧密牢固的空间结构，制霉菌素微粒可以均匀的分布于这样的结构中，达到混悬的效果且不易沉降。使制剂既保留了凝胶形态，又在涂布后在口腔病灶部位的pH环境下迅速发挥凝胶基质在丙烯酸树脂的协同作用下带来的成膜作用，而该体系中的水作为介质的同时也发挥了部分增塑剂的作用，使得形成的膜体更柔软坚韧。丙烯酸树脂可以与羟乙基纤维素形成紧密牢固的空间结构，对凝胶起到增稠、胶黏和增塑的作用，以此开发了一种可以在口腔内迅速成膜，不易脱落，长时间粘附于口腔内壁，并具有良好的掩味与矫味效果的提高治疗效果制霉菌素口腔凝胶，满足广大口腔念珠菌感染患者对优良制剂的需求。
技术实现思路
本专利技术提供了一种可迅速成膜，黏附性强的制霉菌素口腔凝胶，所述的制霉菌素口腔凝胶在口腔中可在30min内迅速成膜，粘附性强，能使制霉菌素在口腔内起效时间长达6小时，对口腔念珠菌病灶部位产生稳定持续的治疗作用，给患者提供一种治疗口腔念珠菌病的制霉菌素口腔凝胶剂新选择。所述的制霉菌素口腔凝胶由制霉菌素、凝胶基质羟乙基纤维素、凝胶增强剂丙烯酸树脂组合而成。所述的制霉菌素口腔凝胶中，制霉菌素用量为1%~2%。所述的制霉菌素口腔凝胶中，凝胶基质为羟乙基纤维素，其用量为6%~12%。本专利技术选用的凝胶基质羟乙基纤维素具有良好的增稠、悬浮、分散、乳化、粘合、成膜、保护水分和提供保护胶体等特性。具体的，所述的羟乙基纤维素型号包括250L，250G，250M，250HX，250HHX；进一步地，专利技术人以成膜时间、粘附性、防水力为评价指标，对羟乙基纤维素的型号及用量进行优选，同时与卡波姆和羟丙甲纤维素（HPMC）作为凝胶基质制备的凝胶和已有市售产品进行比较。成膜时间试验方法：取1g各方案制备凝胶和市售产品Nystaderm®Mundgel，分别涂布于载玻片上，记录成膜时间。粘附性试验方法：取10g各方案制备凝胶和市售产品，分别涂布于载玻片上，立即用另一上端打孔的载玻片覆盖，并在孔中系一根长约30cm的细绳，10分钟后，用弹簧秤拉细麻绳的另一端，记录刚好拉动载玻片时的所用的力。防水性试验方法：取10g各方案制备凝胶和市售产品，分别涂布于载玻片上，成膜后将膜体剥落，切成2cm*5cm的长方形，将膜体浸泡于水中，记录膜体破裂时间。凝胶基质型号用量筛选结果见表1。表1凝胶基质型号及用量优选结果凝胶基质型号及用量成膜时间粘附性膜体破裂时间112%HEC250L5h3.0N13min210%HEC250L4h3.0N15min38%HEC250L3h3.0N15min46%HEC250L5h2.5N11min53%HEC250G12h1.2N6min62%HEC250M24h0.8N1min71.5%HEC250HX不成膜0.1N0min81.2%HEC250HHX不成膜0.1N0min92%卡波姆980不成膜，凝胶干涸--102%HPMC3h1.7N3min11市售5h2.5N11min优选的，羟乙基纤维素型号为250L，用量为6~12%，进一步优选用量为8~10%。所述的制霉菌素口腔凝胶中，凝胶增强剂为丙烯酸树脂，其用量为0.8%~1.4%。具体的，所述的丙烯酸树脂型号包括EUDRAGIT®L100、EUDRAGIT®L100-55、EUDRAGIT®L30D-55、EUDRAGIT®E100。由表1的结果可以看出，采用优选后的羟乙基纤维素型号及用量制备的制霉菌素凝胶虽然在成膜时间、粘附性、防水本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗口腔念珠菌感染的口腔凝胶剂，其特征在于该口腔凝胶由制霉菌素、凝胶基质羟乙基纤维素、凝胶增强剂丙烯酸树脂组成。

【技术特征摘要】
1.一种治疗口腔念珠菌感染的口腔凝胶剂，其特征在于该口腔凝胶由制霉菌素、凝胶基质羟乙基纤维素、凝胶增强剂丙烯酸树脂组成。2.根据权利要求1中所述的口腔凝胶，其特征在于凝胶基质为羟乙基纤维素HEC250L，凝胶增强剂为丙烯酸树脂EUDRAGIT®L100-55。3.根据权利要求1中所述的口腔凝胶，其特征在于制霉菌素用量1.0%～2...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚静，刘宇婧，赵佳，
申请(专利权)人：南京斯泰尔医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32