抗TIGIT抗体和使用方法技术

本发明专利技术提供抗TIGIT(具有Ig和ITIM域的T细胞免疫受体)抗体及其使用方法。

Anti TIGIT antibody and use method

The present invention provides antibodies against TIGIT (T cell immune receptors with Ig and ITIM domains) and methods of using them.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗TIGIT抗体和使用方法序列表本申请含有序列表，已经以ASCII格式电子提交且据此通过援引完整收录。2016年9月22日创建的所述ASCII拷贝命名为50474-120WO3_Sequence_Listing_9_22_16_ST25，而且大小为209,318个字节。专利
本专利技术涉及抗TIGIT(具有Ig和ITIM域的T细胞免疫受体)抗体及其使用方法。专利技术背景免疫相关疾病(例如癌症)是在正常生理学中对于应答创伤(insult)或损伤(injury)、自创伤或损伤启动修复、及发起先天性和获得性防御是至关重要的复杂生物学途径的表现或后果。在这些正常生理学途径引起另外的创伤或损伤(与应答的强度直接相关(例如作为异常调节或过度刺激的后果)或作为对自身的反应)时发生疾病或病理。虽然这些疾病的发生常常牵涉多步骤途径且常常牵涉多种不同生物学系统/途径，但是这些途径的一种或多种中的关键点处的干预可具有改善或治疗效果。治疗性干预可以通过拮抗有害过程/途径或刺激有益过程/途径而发生。许多免疫相关疾病是已知的且已经广泛研究。此类疾病包括癌症(瘤形成)，免疫介导的炎性疾病，非免疫介导的炎性疾病、传染病、和免疫缺陷病。T淋巴细胞(T细胞)是哺乳动物免疫应答的重要成分。T细胞识别与由主要组织相容性复合物(MHC)内的基因编码的自身分子联合的抗原。该抗原可以与MHC分子一起展示在抗原呈递细胞(APC)、受病毒感染的细胞、癌细胞、移植物、等的表面上。T细胞系统清除这些对宿主哺乳动物造成健康威胁的改变的细胞。T细胞包括辅助性T细胞和细胞毒性T细胞。辅助性T细胞在识别APC上的抗原-MHC复合物后大量增殖。辅助性T细胞还分泌多种细胞因子(即淋巴因子)，它们在B细胞、细胞毒性T细胞，和多种参与免疫应答的其它细胞的活化中发挥中心作用。调节性T细胞(Treg)是在抑制自身反应性免疫应答中发挥至关重要作用的辅助性T细胞子集且常常在慢性发炎部位，诸如在肿瘤组织中找到。Treg在表型上通过CD25，CLTA4，GITR，和神经毡蛋白-1(NRP-1)的高细胞表面表达来定义且在转录因子FOXP3的控制下。Treg经由接触依赖性机制和细胞因子生成发挥它们对活化的T细胞的遏制功能。Treg还通过与树突细胞(DC)上的配体的直接相互作用来调控免疫应答，诸如CD40L连接和CTLA4与DC上的B7分子的相互作用，其引发对吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)的诱导。DC是能够针对自身或非自身抗原诱导免疫或耐受的专职APC。DC扩充的Treg在体外遏制同种异体反应性应答，而且当过继性转移时，适宜的Treg抑制NODscid小鼠中的糖尿病或实验诱发的哮喘。DC上的配体与Treg的特异性相互作用还能消除它们的遏制性功能，诸如GITR在小鼠中的参与，提示DC可能在调控Treg功能中具有兼职作用。分子CTLA4和GITR分别是共刺激/抑制分子的CD28-B7和TNF超家族内定义的配体的代表。这些分子在Treg上高表达但典型地在活化的T细胞上上调。更近地，将一种称作TIGIT(出于具有Ig和ITIM域的T细胞免疫受体)的蛋白质鉴定为一种细胞表面结合的蛋白质，其在T细胞中特异性表达，拥有一个IgV域，一个跨膜域，和两个假定的免疫受体酪氨酸抑制性(ITIM)基序。TIGIT显示出特别在Treg和记忆T细胞子集，以及NK细胞上表达。因为关于免疫相关病症，特别是癌症的新的治疗剂和治疗方法存在未满足的需要，所以本文中描述的是出乎意料有效的治疗性组合物，诸如抗TIGIT抗体及其组合物，和免疫相关病症和癌症的治疗方法，它们牵涉调控TIGIT与其结合配偶的相互作用。专利技术概述本专利技术提供抗TIGIT(具有Ig和ITIM域的T细胞免疫受体)抗体及其变体，它们具有改善的特性，包括例如结合亲和力，交叉反应性，药动学，和/或表达。特别地，本专利技术提供抗TIGIT抗体及其变体，它们拥有例如对人TIGIT的高结合亲和力；人TIGIT，食蟹猴(cyno)TIGIT，和/或家兔TIGIT之间的交叉反应性；食蟹猴中的期望清除特性；和赋予抗体及其变体以高稳定性的生物化学和生物物理学特性。在一个方面，本专利技术特征在于一种特异性结合人TIGIT的抗体，其中该抗体结合人TIGIT上包含人TIGIT的氨基酸残基Ser78，Ser80，和Lys82中一个或多个的表位。在一个实施方案中，该表位包含人TIGIT的氨基酸残基Ser80和Lys82。在另一个实施方案中，该表位包含人TIGIT的氨基酸残基Ser78，Ser80，和Lys82。在另一个实施方案中，该表位进一步包含人TIGIT的氨基酸残基Ala67。在另一个实施方案中，该表位进一步包含选自由人TIGIT的Glu60，Leu65，和Ile68组成的组的一个或多个另外的氨基酸残基。在另一个实施方案中，该表位进一步包含选自由人TIGIT的Gln56，Asn70，Leu73，和His111组成的组的一个或多个另外的氨基酸残基。在另一个实施方案中，该表位进一步包含选自由人TIGIT的Thr55，Asn58，Asp63，Gln64，His76，Ile77，和Pro79组成的组的一个或多个另外的氨基酸残基。在另一个实施方案中，该表位由人TIGIT的氨基酸残基Thr55，Gln56，Asn58，Glu60，Asp63，Gln64，Leu65，Ala67，Ile68，Asn70，Leu73，His76，Ile77，Ser78，Pro79，Ser80，Lys82，和His111组成。在另一个方面，本专利技术特征在于一种特异性结合人TIGIT的抗体，其中该抗体结合人TIGIT上包含人TIGIT的氨基酸残基Thr55，Ser80，和Lys82中一个或多个的表位。在一个实施方案中，该表位包含人TIGIT的氨基酸残基Lys82。在另一个实施方案中，该表位包含人TIGIT的氨基酸残基Thr55，Ser80，和Lys82。在另一个实施方案中，该表位进一步包含人TIGIT的氨基酸残基Gln56。在另一个实施方案中，该表位进一步包含人TIGIT的氨基酸残基Ile77或Pro79。在另一个实施方案中，该表位进一步包含人TIGIT的氨基酸残基Ile77和Pro79。在另一个实施方案中，该表位进一步包含人TIGIT的氨基酸残基Asn58或Glu60。在另一个实施方案中，该表位进一步包含人TIGIT的氨基酸残基Asn58和Glu60。在另一个实施方案中，该表位进一步包含选自由人TIGIT的Leu65，Ile68，Leu73，His76，Ser78，和His111组成的组的一个或多个另外的氨基酸残基。在另一个实施方案中，该表位进一步包含人TIGIT的氨基酸残基Leu65，Ile68，Leu73，His76，Ser78，和His111。在还有另一个实施方案中，该表位由人TIGIT的Thr55，Gln56，Asn58，Glu60，Leu65，Ile68，Leu73，His76，Ile77，Ser78，Pro79，Ser80，Lys82，和His111组成。在另一个方面，本专利技术特征在于一种特异性结合人TIGIT的抗体，其中该抗体包含互补位，其包含选自由重链可变区氨基酸残基Asn32，Tyr52，Arg52b，P本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种特异性结合人TIGIT的抗体，其中该抗体结合人TIGIT上包含人TIGIT的氨基酸残基Ser78，Ser80，和Lys82中一个或多个的表位。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.25 US 62/233,230;2016.08.01 US 62/369,2991.一种特异性结合人TIGIT的抗体，其中该抗体结合人TIGIT上包含人TIGIT的氨基酸残基Ser78，Ser80，和Lys82中一个或多个的表位。2.权利要求1的抗体，其中该表位包含人TIGIT的氨基酸残基Ser80和Lys82。3.权利要求1或2的抗体，其中该表位包含人TIGIT的氨基酸残基Ser78，Ser80，和Lys82。4.权利要求1-3任一项的抗体，其中该表位进一步包含人TIGIT的氨基酸残基Ala67。5.权利要求1-4任一项的抗体，其中该表位进一步包含选自由人TIGIT的Glu60，Leu65，和Ile68组成的组的一个或多个另外的氨基酸残基。6.权利要求1-5任一项的抗体，其中该表位进一步包含选自由人TIGIT的Gln56，Asn70，Leu73，和His111组成的组的一个或多个另外的氨基酸残基。7.权利要求1-6任一项的抗体，其中该表位进一步包含选自由人TIGIT的Thr55，Asn58，Asp63，Gln64，His76，Ile77，和Pro79组成的组的一个或多个另外的氨基酸残基。8.权利要求1-7任一项的抗体，其中该表位由人TIGIT的氨基酸残基Thr55，Gln56，Asn58，Glu60，Asp63，Gln64，Leu65，Ala67，Ile68，Asn70，Leu73，His76，Ile77，Ser78，Pro79，Ser80，Lys82，和His111组成。9.一种特异性结合人TIGIT的抗体，其中该抗体结合人TIGIT上包含人TIGIT的氨基酸残基Thr55，Ser80，和Lys82中一个或多个的表位。10.权利要求9的抗体，其中该表位包含人TIGIT的氨基酸残基Lys82。11.权利要求9或10的抗体，其中该表位包含人TIGIT的氨基酸残基Thr55，Ser80，和Lys82。12.权利要求9-11任一项的抗体，其中该表位进一步包含人TIGIT的氨基酸残基Gln56。13.权利要求9-12任一项的抗体，其中该表位进一步包含人TIGIT的氨基酸残基Ile77或Pro79。14.权利要求13的抗体，其中该表位进一步包含人TIGIT的氨基酸残基Ile77和Pro79。15.权利要求9-14任一项的抗体，其中该表位进一步包含人TIGIT的氨基酸残基Asn58或Glu60。16.权利要求15的抗体，其中该表位进一步包含人TIGIT的氨基酸残基Asn58和Glu60。17.权利要求9-16任一项的抗体，其中该表位进一步包含选自由人TIGIT的Leu65，Ile68，Leu73，His76，Ser78，和His111组成的组的一个或多个另外的氨基酸残基。18.权利要求17的抗体，其中该表位进一步包含人TIGIT的氨基酸残基Leu65，Ile68，Leu73，His76，Ser78，和His111。19.权利要求9-18任一项的抗体，其中该表位由人TIGIT的Thr55，Gln56，Asn58，Glu60，Leu65，Ile68，Leu73，His76，Ile77，Ser78，Pro79，Ser80，Lys82，和His111组成。20.一种特异性结合人TIGIT的抗体，其中该抗体包含互补位，其包含选自由重链可变区氨基酸残基Asn32，Tyr52，Arg52b，Phe53，Lys54，Tyr56，Asp58，Tyr99，Asp100，Leu100a，Leu100b，和Ala100c和轻链可变区氨基酸残基Tyr27d，Tyr92，Ser93，Thr94，和Phe96组成的组的一个或多个氨基酸残基。21.权利要求20的抗体，其中该互补位由重链可变区氨基酸残基Asn32，Tyr52，Arg52b，Phe53，Lys54，Tyr56，Asp58，Tyr99，Asp100，Leu100a，Leu100b，和Ala100c和轻链可变区氨基酸残基Tyr27d，Tyr92，Ser93，Thr94，和Phe96组成。22.一种特异性结合人TIGIT的抗体，其中该抗体结合人TIGIT上包含选自由人TIGIT的Gln53，His111，和Tyr113组成的组的一个或多个氨基酸残基的表位。23.权利要求22的抗体，其中该表位进一步包含人TIGIT的Gln56。24.权利要求22或23的抗体，其中该表位进一步包含人TIGIT的Glu60，Leu65，Ile68，Asn70，Leu73，和His76。25.一种特异性结合人TIGIT的抗体，其中该抗体包含下述六种高变区(HVR)：包含SNSAAWN(SEQIDNO：1)的氨基酸序列的HVR-H1；包含KTYYRFKWYSDYAVSVKG(SEQIDNO：2)的氨基酸序列的HVR-H2；包含ESTTYDLLAGPFDY(SEQIDNO：3)的氨基酸序列的HVR-H3；包含KSSQTVLYSSNNKKYLA(SEQIDNO：4)的氨基酸序列的HVR-L1；包含WASTRES(SEQIDNO：5)的氨基酸序列的HVR-L2；和包含QQYYSTPFT(SEQIDNO：6)的氨基酸序列的HVR-L3。26.权利要求25的抗体，其中该抗体进一步包含下述轻链可变区框架区(FR)：包含DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC(SEQIDNO：7)的氨基酸序列的FR-L1；包含WYQQKPGQPPNLLIY(SEQIDNO：8)的氨基酸序列的FR-L2；包含GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC(SEQIDNO：9)的氨基酸序列的FR-L3；和包含FGPGTKVEIK(SEQIDNO：10)的氨基酸序列的FR-L4。27.权利要求25或26的抗体，其中该抗体进一步包含下述重链可变区FR：包含X1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQIDNO：11)的氨基酸序列的FR-H1，其中X1是Q或E；包含WIRQSPSRGLEWLG(SEQIDNO：12)的氨基酸序列的FR-H2；包含RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQIDNO：13)的氨基酸序列的FR-H3；和包含WGQGTLVTVSS(SEQIDNO：14)的氨基酸序列的FR-H4。28.权利要求27的抗体，其中该抗体进一步包含下述重链可变区FR：包含EVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQIDNO：15)的氨基酸序列的FR-H1；包含WIRQSPSRGLEWLG(SEQIDNO：12)的氨基酸序列的FR-H2；包含RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQIDNO：13)的氨基酸序列的FR-H3；和包含WGQGTLVTVSS(SEQIDNO：14)的氨基酸序列的FR-H4。29.权利要求27的抗体，其中该抗体进一步包含下述重链可变区FR：包含QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQIDNO：16)的氨基酸序列的FR-H1；包含WIRQSPSRGLEWLG(SEQIDNO：12)的氨基酸序列的FR-H2；包含RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQIDNO：13)的氨基酸序列的FR-H3；和包含WGQGTLVTVSS(SEQIDNO：14)的氨基酸序列的FR-H4。30.一种特异性结合人TIGIT的抗体，其中该抗体包含下述六种HVR：包含SYPMN(SEQIDNO：17)的氨基酸序列的HVR-H1；包含WINTNTGNPTYVQGFTG(SEQIDNO：18)的氨基酸序列的HVR-H2；包含TGGHTYDSYAFDV(SEQIDNO：19)的氨基酸序列的HVR-H3；包含RASQVISSSLA(SEQIDNO：20)的氨基酸序列的HVR-L1；包含AASTLQS(SEQIDNO：21)的氨基酸序列的HVR-L2；和包含QHLHGYPX1N(SEQIDNO：22)的氨基酸序列的HVR-L3，其中X1是C或S。31.权利要求30的抗体，其中抗体包含下述六种HVR：包含SYPMN(SEQIDNO：17)的氨基酸序列的HVR-H1；包含WINTNTGNPTYVQGFTG(SEQIDNO：18)的氨基酸序列的HVR-H2；包含TGGHTYDSYAFDV(SEQIDNO：19)的氨基酸序列的HVR-H3；包含RASQVISSSLA(SEQIDNO：20)的氨基酸序列的HVR-L1；包含AASTLQS(SEQIDNO：21)的氨基酸序列的HVR-L2；和包含QHLHGYPSN(SEQIDNO：23)的氨基酸序列的HVR-L3。32.权利要求30或31任一项的抗体，其中该抗体进一步包含下述重链可变区FR：包含EVQLVQSGSDLKKPGASVRVSCKASGYTFT(SEQIDNO：24)的氨基酸序列的FR-H1；包含WVRQAPGHGLEWMG(SEQIDNO：25)的氨基酸序列的FR-H2；包含RFVFSLDTSVNTAYLQISSLKAEDTAVYFCAR(SEQIDNO：26)的氨基酸序列的FR-H3；和包含WGQGTMVTVSS(SEQIDNO：27)的氨基酸序列的FR-H4。33.权利要求30的抗体，其中抗体包含下述六种HVR：包含SYPMN(SEQIDNO：17)的氨基酸序列的HVR-H1；包含WINTNTGNPTYVQGFTG(SEQIDNO：18)的氨基酸序列的HVR-H2；包含TGGHTYDSYAFDV(SEQIDNO：19)的氨基酸序列的HVR-H3；包含RASQVISSSLA(SEQIDNO：20)的氨基酸序列的HVR-L1；包含AASTLQS(SEQIDNO：21)的氨基酸序列的HVR-L2；和包含QHLHGYPCN(SEQIDNO：28)的氨基酸序列的HVR-L3。34.权利要求33的抗体，其中该抗体进一步包含下述重链可变区FR：包含QVQLVQSGSDLKKPGASVRVSCKASGYTFT(SEQIDNO：29)的氨基酸序列的FR-H1；包含WVRQAPGHGLEWMG(SEQIDNO：25)的氨基酸序列的FR-H2；包含RFVFSLDTSVNTAYLQISSLKAEDTAVYFCAR(SEQIDNO：26)的氨基酸序列的FR-H3；和包含WGQGTMVTVSS(SEQIDNO：27)的氨基酸序列的FR-H4。35.权利要求30-34任一项的抗体，其中该抗体进一步包含下述轻链可变区FR：包含DIQLTQSPTFLSASVGDRVTITC(SEQIDNO：30)的氨基酸序列的FR-L1；包含WYQQNPGKAPKLLIY(SEQIDNO：31)的氨基酸序列的FR-L2；包含GVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFVTYYC(SEQIDNO：32)的氨基酸序列的FR-L3；和包含FGQGTKVEIK(SEQIDNO：33)的氨基酸序列的FR-L4。36.一种特异性结合人TIGIT的抗体，其中该抗体包含(a)与SEQIDNO：34或35的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的重链可变区(VH)；(b)与SEQIDNO：36的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的轻链可变区(VL)；或(c)如(a)中的重链可变区和如(b)中的轻链可变区。37.权利要求36的抗体，其中该抗体包含(a)与SEQIDNO：34的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的重链可变区(VH)；(b)与SEQIDNO：36的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的轻链可变区(VL)；或(c)如(a)中的重链可变区和如(b)中的轻链可变区。38.权利要求36的抗体，其中该抗体包含(a)与SEQIDNO：35的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的重链可变区(VH)；(b)与SEQIDNO：36的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的轻链可变区(VL)；或(c)如(a)中的重链可变区和如(b)中的轻链可变区。39.一种特异性结合人TIGIT的抗体，其中该抗体包含(a)与SEQIDNO：37的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的重链可变区(VH)；(b)与SEQIDNO：38的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的轻链可变区(VL)；或(c)如(a)中的重链可变区和如(b)中的轻链可变区。40.一种特异性结合人TIGIT的抗体，其中该抗体包含(a)与SEQIDNO：39的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的重链可变区(VH)；(b)与SEQIDNO：40的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的轻链可变区(VL)；或(c)如(a)中的重链可变区和如(b)中的轻链可变区。41.权利要求1-21，25-29，和36-38任一项的抗体，其中该抗体能够结合家兔TIGIT。42.权利要求1-41任一项的抗体，其中该抗体能够结合人TIGIT和食蟹猴(cyno)TIGIT二者，但是不结合鼠TIGIT。43.权利要求42的抗体，其中该抗体以约10nM或更低的Kd结合人TIGIT且以约10nM或更低的Kd结合食蟹猴TIGIT。44.权利要求43的抗体，其中该抗体以约0.1nM至约1nM的Kd结合人TIGIT且以约0.5nM至约1nM的Kd结合食蟹猴TIGIT。45.权利要求44的抗体，其中该抗体以约0.1nM或更低的Kd结合人TIGIT且以约0.5nM或更低的Kd结合食蟹猴TIGIT。46.权利要求1-45任一项的抗体，其中该抗体是拮抗性抗体。47.权利要求46的抗体，其中该拮抗性抗体特异性结合TIGIT且抑制或阻断TIGIT与脊髓灰质炎病毒受体(PVR)的相互作用。48.权利要求47的抗体，其中该拮抗性抗体抑制由TIGIT结合PVR介导的细胞内信号传导。49.权利要求46-48任一项的抗体，其中该拮抗性抗体以10nM或更低的IC50值抑制或阻断人TIGIT结合人PVR。50.权利要求46-49任一项的抗体，其中该拮抗性抗体以1nM至约10nM的IC50值抑制或阻断人TIGIT结合人PVR。51.权利要求46-50任一项的抗体，其中该拮抗性抗体以50nM或更低的IC50值抑制或阻断食蟹猴TIGIT结合食蟹猴PVR。52.权利要求51的抗体，其中该拮抗性抗体以1nM至约50nM的IC50值抑制或阻断食蟹猴TIGIT结合食蟹猴PVR。53.权利要求52的抗体，其中该拮抗性抗体以1nM至约5nM的IC50值抑制或阻断食蟹猴TIGIT结合食蟹猴PVR。54.权利要求1-45任一项的抗体，其中该抗体是激动性抗体。55.权利要求54的抗体，其中该激动性抗体特异性结合TIGIT且刺激PVR与CD226或CD96的相互作用。56.权利要求55的抗体，其中该激动性抗体特异性结合TIGIT且刺激PVR与CD226和CD96的相互作用。57.权利要求56的抗体，其中该激动性抗体特异性结合TIGIT且刺激人PVR与人CD226和人CD96的相互作用。58.权利要求56的抗体，其中该激动性抗体特异性结合TIGIT且刺激食蟹猴PVR与食蟹猴CD226和食蟹猴CD96的相互作用。59.一种分离的抗体，其与权利要求1-58任一项的抗体竞争对TIGIT的结合。60.一种分离的抗体，其与权利要求1-58任一项的抗体结合相同表位。61.权利要求1-60任一项的抗体，其中该抗体是单克隆的。62.权利要求1-60任一项的抗体，其中该抗体是人的，人源化的，或嵌合的。63.权利要求62的抗体，其中该框架序列至少部分是人共有框架序列。64.权利要求1-63任一项的抗体，其中该抗体是全长抗体。65.权利要求1-64任一项的抗体，其中该抗体具有约3ml/kg/天至约10ml/kg/天的静脉内注射后清除率。66.权利要求65任一项的抗体，其中该抗体具有约3ml/kg/天至约8ml/kg/天的静脉内注射后清除率。67.权利要求1-63任一项的抗体，其中该抗体是结合TIGIT的抗体片段。68.权利要求67的抗体，其中该抗体片段选自由Fab，Fab’，Fab’-SH，Fv，单链可变片段(scFv)，和(Fab’)2片段组成的组。69.权利要求1-68任一项的抗体，其中该抗体是IgG类抗体。70.权利要求69的抗体，其中该IgG类抗体是是IgG1亚类抗体。71.一种多核苷酸，其编码权利要求1-70任一项的抗体。72.一种载体，其包含权利要求71的多核苷酸。73.一种宿主细胞，其包含权利要求72的载体。74.权利要求73的宿主细胞，其中该宿主细胞是原核的。75.权利要求74的...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·L·格罗根，R·J·约翰斯顿，Y·吴，WC·梁，P·吕帕杜斯，M·亚达夫，D·赛莎萨伊，M·黑曾，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH