一种含有瑞格列奈的固体药物组合物制造技术

针对瑞格列奈原料药存在的缺陷，发明专利技术人通过制备口腔速溶膜剂的方式，将原料药固体分散于口腔速溶膜剂中，以增加制剂的水溶性，增加其生物利用度。通过控制膜剂烘干前溶液的pH来降低原料药中酰胺键的分解。同时在膜剂中增加矫味剂，提高病人的顺应性。试验证明所得口腔速溶膜剂溶出度良好，口感良好，稳定性试验表明降解杂质A和C被显著抑制，达到了本发明专利技术最初的目的。

A solid drug composition containing reaglinide

In view of the defects of the reaglinide, the inventor dispersed the bulk drug in the oral instant film by preparing the oral instant membrane agent to increase the water solubility and increase the bioavailability of the preparation. The decomposition of amide bond in bulk drug was reduced by controlling the pH of the solution before drying. At the same time, the flavoring agent was added to the membrane to improve the patient's compliance. The test proved that the oral instant film agent had good dissolution and good taste. The stability test showed that the degradation impurity A and C were significantly suppressed, and the original purpose of the invention was achieved.

【技术实现步骤摘要】
一种含有瑞格列奈的固体药物组合物
本专利技术属于医药
，具体涉及一种含有瑞格列奈的固体药物组合物及其制备方法和用途。
技术介绍
糖尿病是指由于胰岛素分泌绝对不足或者相对不足而引起的体内糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病是一种多原因的代谢性疾病，其共同特点是慢性高血糖，临床表现为血液中含糖过高或尿中有糖，临床典型症状可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状。中医称糖尿病为消渴症，是指消瘦烦渴的意思。在具体临床工作中，具备“三多一少"的人一般已处于糖尿病中晚期阶段，已被各种各样的并发症困扰，而在糖尿病前期通常没有症状。此外，还有相当部分的人始终不会表现出典型的症状。糖尿病严重时可发生酮症酸中毒昏迷和非酮症高渗性昏迷等，而且可伴有各种感染。病程长者可能并发神经、肾及视网膜等病变，并伴有大血管病变，主要是心、脑以及下肢血管病变。近30年来，我国糖尿病患病率显著增加。1980年全国14省市30万人的流行病学资料显示，糖尿病的患病率为0.67％。1994至1995年进行了全国19省市21万人的糖尿病流行病学调查，25～64岁人群的糖尿病患病率为2.5％(人口标化率为2.2％)，糖耐量异常为3.2％(人口标化率为2.1％)。最近10年，糖尿病流行情况更为严重。2002年全国营养调查的同时进行了糖尿病的流行情况调查。该调查利用空腹血糖>5.5mmol/L作为筛选指标，高于此水平者进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。18岁以上的城市人口的糖尿病患病率为4.5％，农村为1.8％。城市中，年龄在18～44岁、45～59岁及60岁以上人群的糖尿病患病率分别为2.96％、4.41％和13.13％，而农村相应年龄段的患病率则分别为1.95％、0.98％和7.78％。2007至2008年，在中华医学会糖尿病学分会(CDS)的组织下，全国14个省市进行了糖尿病的流行病学调查。通过加权分析，考虑性别、年龄、城乡分布和地区差异的因素后，估计我国20岁以上成年人的糖尿病患病率为9.7％，中国成人糖尿病总数达9240万，其中农村约4310万，城市约4930万。2010年中国国家疾病控制中心和中华医学会内分泌学分会调查了中国18岁以上人群糖尿病的患病情况，应用WHO1999年的诊断标准显示糖尿病患病率为9.7％，再次证实我国可能已成为世界上糖尿病患病人数最多的国家，若同时以糖化血红蛋白(HbA1c)≥6.5％作为糖尿病诊断标准，则其患病率为11.6％。瑞格列奈(repaglinide)是一类新型的非磺酰脲类胰岛素促泌剂，通过与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合，促进与受体偶联的ATP敏感性钾通道关闭，抑制钾离子从β细胞外流，细胞膜去极化，钙通道开放，钙离子内流，快速促进胰岛素分泌，可以模仿胰岛素的生理性分泌，有效的控制餐后高血糖。临床用于饮食控制、降低体重及运动锻炼不能有效控制高血糖的Ⅱ型糖尿病(非胰岛素依赖型)患者，可以降低Ⅱ型糖尿病者的糖化血红蛋白和餐后血糖，与作用模式互补的二甲双胍联合应用，可以减轻β细胞负荷，延长胰岛细胞的生存，对孤立性餐后高血糖者、胰岛素分泌第1时相障碍者和饮食不规律者显示出卓越的疗效。瑞格列奈在生物药剂学分类属于Ⅱ类，水溶性差，渗透性高，药物溶出速度是药物吸收的限速步骤，在肠道中难以完全溶出或者溶出慢，会导致药物生物利用度降低，在制剂生产中，可以考虑采用适宜的固体分散体技术来增加水溶性，提高溶出速度，满足制剂溶出度的要求。瑞格列奈(Repaglinide)为一种白色到灰白色的结晶粉末。分子式为：C27H36N2O4，分子量为452.59，易溶于甲醇，二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺，微溶于乙腈，难溶于水。化学名为：(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸，结构式如下：瑞格列奈普通片剂1997年获得FDA批准，由诺和诺德公司开发，商品名PRANDI，规格为0.5mg，1mg，2mg。所用辅料为：无水磷酸氢钙，微晶纤维素，玉米淀粉，波拉克林钾，聚乙烯比咯烷酮，甘油(85％)，葡甲胺，泊洛沙姆，硬脂酸镁。生成工艺大致为，将聚乙烯吡咯烷酮，葡甲胺，泊洛沙姆溶于甘油水溶液中，原料药分散或溶解在此溶液中为粘合剂，无水磷酸氢钙，微晶纤维素和玉米淀粉混匀作为填充剂，和粘合剂通过喷雾干燥机制粒，颗粒干燥后，加入波拉克林钾作为崩解剂，硬脂酸镁作为润滑剂混匀，压片即得。从上述结构式可以看出，瑞格列奈分子中存在酰胺键，在碱性条件下，或与碱性物质(例如葡甲胺)长期接触，会发生水解反应，酰胺键断裂，生成相应的降解杂质。欧洲药典8.0记载了瑞格列奈相关的杂质A-E，共计5个。其中杂质A和杂质C即为酰胺键断裂的产物，结构如下：从此角度看，市售制剂中加入碱性物质葡甲胺显然是不合适。此外，瑞格列奈水溶性极差，例如，在pH为5.0的缓冲液中，仅为9微克/毫升。导致其生物利用度极低，在大鼠和犬体内，其绝对生物利用度仅为48％。通过检索，现有技术并没有同时兼顾如上两个方面，即降低制剂终产品制备和存储过程中杂质A和杂质C含量以增加制剂稳定性，并且提高口服制剂生物利用度的口服制剂处方及工艺的研究。药物速溶传递系统(fastdissolvingdrugdeliverysystems)最早开发于20世纪70年代，主要分为口腔速崩片(orallydisintegratingtablets)和口腔速溶膜剂(oralthinfilm)。口腔速溶膜剂不需要饮水服用，放在舌上即溶，且黏附后不易吐出，具有给药方便，患者顺应性好等优点，尤其适合吞咽困难的老人和儿童。
技术实现思路
如上所述，瑞格列奈原料药在碱性条件下酰胺键发生断裂，发生降解，生成杂质A，杂质C等杂质，并且水溶性很差，导致其生物利用度低下。为降低制剂制备和存储过程中水解杂质等降解杂质的产生并提高生物利用度，专利技术人经过研究，得出一种含有瑞格列奈的固体药物组合物，由主药瑞格列奈，成膜材料，增塑剂，崩解剂，唾液刺激剂，矫味剂，pH调节剂组成。该组合物通过如下步骤进一步制备成口腔速溶膜剂：步骤一：取瑞格列奈原料药粉碎，过100目筛，备用；步骤二：取95％乙醇作为溶剂，依次溶解唾液刺激剂，瑞格列奈，调节pH，搅拌，备用；步骤三：取步骤二所得溶液，依次溶解增塑剂，成膜材料，分散崩解剂，搅拌，备用；步骤四：取步骤三所得溶液，用涂膜机刮涂至不锈钢板上，在50℃至60℃之间的温度烘干。将刮涂得到的膜剂剥离，剪切分装，即得。其特征在于，所述成膜材料为羟丙基纤维素；增塑剂为聚乙二醇400，崩解剂为羧甲基淀粉钠，唾液刺激剂为醋酸，矫味剂为阿斯巴甜，pH调节剂为氢氧化钠。所述口腔速溶膜剂烘干后水分含量低于1.0％。单位剂量瑞格列奈含量为0.25mg，0.5mg，1mg，2mg。所述含有瑞格列奈的固体药物组合物，单位制剂处方组成如下：所述含有瑞格列奈的固体药物组合物，通过如下步骤进一步制备成口腔速溶膜剂：步骤一：取瑞格列奈原料药粉碎，过100目筛，备用；步骤二：取95％乙醇作为溶剂，依次溶解唾液刺激剂醋酸，瑞格列奈，搅拌，用pH调节剂调节pH至4.5-5.5，备用；步骤三：取步骤二所得溶液，依次溶解增塑剂聚乙二醇400，成膜材料羟丙基纤维素，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含有瑞格列奈的固体药物组合物，由主药瑞格列奈，成膜材料羟丙基纤维素，增塑剂聚乙二醇400，崩解剂羧甲基淀粉钠，唾液刺激剂醋酸，矫味剂阿斯巴甜，pH调节剂氢氧化钠组成，该组合物通过如下步骤进一步制备成口腔速溶膜剂：步骤一：取瑞格列奈原料药粉碎，过100目筛，备用；步骤二：取95％乙醇作为溶剂，依次溶解唾液刺激剂，pH调节剂，瑞格列奈搅拌，备用；步骤三：取步骤二所得溶液，依次溶解增塑剂，成膜材料，分散崩解剂，搅拌，备用；步骤四：取步骤三所得溶液，用涂膜机刮涂至不锈钢板上，在50℃至60℃之间的温度烘干。将刮涂得到的膜剂剥离，剪切分装，即得；其特征在于，所述口腔速溶膜剂烘干后水分含量低于1.0％。

【技术特征摘要】
1.一种含有瑞格列奈的固体药物组合物，由主药瑞格列奈，成膜材料羟丙基纤维素，增塑剂聚乙二醇400，崩解剂羧甲基淀粉钠，唾液刺激剂醋酸，矫味剂阿斯巴甜，pH调节剂氢氧化钠组成，该组合物通过如下步骤进一步制备成口腔速溶膜剂：步骤一：取瑞格列奈原料药粉碎，过100目筛，备用；步骤二：取95％乙醇作为溶剂，依次溶解唾液刺激剂，pH调节剂，瑞格列奈搅拌，备用；步骤三：取步骤二所得溶液，依次溶解增塑剂，成膜材料，分散崩解剂，搅拌，备用；步骤四：取步骤三所得溶液，用涂膜机刮涂至不锈钢板上，在50℃至60℃之间的温度烘干。将刮涂得到的膜剂剥离，剪切分装，即得；其特征在于，所述口腔速溶膜剂烘干后水分含量低于1.0％。2.如权利要求1所述的含有瑞格列奈的固体药物组合物，其特征在于，单位剂量瑞格列奈含量为0.25mg，0.5mg，1mg，2mg。3.如权利要求2所述的含有瑞格列奈的固体药物组合物，其特征在于，单位制剂处方组成如下...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：天津双硕医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12