一种含有波生坦的固体药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种含有波生坦的固体药物组合物，发明专利技术人通过制备肠溶制剂的方式，避免药物在胃部崩解，使其在小肠部位崩解并释放。如此，一方面解决了其在胃部崩解导致的胃部不良反应，另一方面由于小肠液pH值较高，制剂崩解并溶出后，原料药可以在pH较高的小肠液中溶解并吸收，缩短了药物溶出时间，有效提高药物达峰浓度，最终提高了药物制剂的生物利用度，最后，为确保药物在小肠部位由于高pH值的原因而溶解，在制剂中加入碱化剂碳酸氢钠。试验证明，所得肠溶制剂在小肠部位崩解并溶出良好，并且稳定性良好，工艺简单，易于放大，适合工业化生产。

A solid pharmaceutical composition containing bosentan

The invention relates to a solid pharmaceutical composition containing bosentan, in which the inventor prevents the drug from disintegrating in the stomach and causing it to disintegrate and release in the small intestine by preparing an enteric-coated preparation. Thus, on the one hand, the gastric adverse reactions caused by gastric disintegration were solved, on the other hand, because of the high pH value of small intestinal juice, the preparation could be dissolved and absorbed in the small intestinal juice with high pH after disintegration and dissolution, which shortened the dissolution time of the drug, effectively increased the peak concentration of the drug, and ultimately increased the production of the drug preparation. Finally, to ensure that the drug dissolves in the small intestine due to high pH, sodium bicarbonate is added to the preparation. The results showed that the enteric-coated preparation had good stability, good disintegration and dissolution in the small intestine, simple process, easy to enlarge, and was suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种含有波生坦的固体药物组合物
本专利技术属于医药
，具体涉及一种含有波生坦的固体药物组合物及其制备方法和用途。
技术介绍
肺动脉高压(PulmonaryArterialHypertension，PAH)是由多种病因引起肺血管床受累而使肺循环阻力进行性增加，最终导致右心衰竭的一类病理生理综合征。肺动脉高压分为特发性PAH、家族性PAH和其它相关因素PAH，包括先天性心脏病、结缔组织病(硬皮病等)、慢性肺血栓栓塞、HIV感染、服用减肥药(anorexigen)等。国外报道严重肺动脉高压患病率为30～50/10万。根据国内文献资料判断，目前国内医院每年确诊的肺动脉高压约6.2～9.5万人，平均约8万人/年。2006年之前，我国特发性肺动脉高压的1年、2年、3年和5年生存率分别为68.0％、56.9％、38.9％和20.8％，与美国上世纪80年代的生存率相似。肺动脉血管扩张剂治疗(靶向治疗)药物的使用明显改善了患者的临床症状，推迟临床恶化时间，提高生活质量，使得我国肺动脉高压患者的生存率有了显著提高。特发性肺动脉高压患者确诊后的平均生存时间仅为2.8年已成为历史，目前超过50％的患者生存时间大于5年，已接近于发达国家的水平。目前肺动脉高压治疗药物的研究集中在三条病理生物学途径：前列环素途径、一氧化氮途径、内皮素途径。波生坦(Bosentan)是一种特异性、竞争性的双重内皮素受体阻滞剂，具有对ETA和ETB受体的亲和作用，与ETA受体的亲和力比与ETB受体的亲和力稍高。能降低血管压力，阻止心脏和血管增生，减轻肺纤维化和炎症，临床用于治疗休息或轻微运动时(功能状态评分为Ⅲ或Ⅳ级)出现呼吸困难症状的肺动脉高压患者，以及用于改善运动耐力及相关症状。美国FDA于2001年11月20日批准艾可隆(ACTELION)药品公司的波生坦口服片剂(规格：62.5mg和125mg)上市，后陆续在澳大利亚、加拿大、希腊、芬兰、法国、德国、日本等国家上市，我国于2006年3月23日批准该片剂进口。从FDA公开的本品说明书中得知，艾可隆公司的波生坦产品商品名为TRACLEER，剂型有普通薄膜衣片和分散片两种，其中波生坦普通薄膜衣片规格为125mg和62.5mg(此规格以无水波生坦计，若以一水合物计用量分别为64.54mg和129.08mg)，所用辅料为：玉米淀粉，预胶化淀粉，羧甲基淀粉钠，聚维酮，山嵛酸甘油酯，硬脂酸镁，羟丙甲纤维素，三醋酸甘油酯，滑石粉，二氧化钛，氧化铁，乙基纤维素。另有波生坦分散片，服用时先分散在水中形成混悬液后服用，其规格为32mg(此规格以无水波生坦计，若以一水合物计用量为33.045mg)，所用辅料为：微晶纤维素，无水磷酸氢钙，交联羧甲基纤维素钠，无水胶态二氧化硅，酒石酸，果味香精，阿斯巴甜，乙酰舒泛钾，硬脂酸镁，1.87mgL-苯丙氨酸。波生坦化学名为N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-2-基-嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺一水合物，分子式为C27H29N5O6S·H2O，分子量为569.64，结构式如下：波生坦，为白色至黄色粉末，水溶性差(1.0mg/100ml)，在低pH值水溶液中溶解性差(0.1mg/100mLatpH1.1and4.0，0.2mg/100mLatpH5.0)。随着pH值的增加，其溶解性增大(43mg/100mLatpH7.5)，在固体状态下，波生坦原料药不吸湿，对光不敏感。据FDA公开的波生坦药品说明书显示，其口服片剂的生物利用度仅约为50％。波生坦在发挥治疗作用的同时，不可避免的存在一定的副作用，据“PharmacologicalandPharmaceuticalProfileofBosentan:AReview”(Md.SabirAzim等，Americanjournalofpharmtechresearch，2012；2(4)，2249-3387)记载，波生坦引起的严重不良反应如下：1)严重的出生缺陷：孕妇服用波生坦后，会对婴儿产生严重的出生缺陷；2)脚踝和腿部的液体滞留和肿胀：波生坦(Tracleer)可能导致体内水分过多，并可能导致脚踝和腿部肿胀；降低精子数量；红细胞水平低(贫血)；3)波生坦引起最常见的不良反应如下：恶心、呕吐、发烧、不寻常的疲倦、胃部(腹部)疼痛、皮肤或眼黄白色(黄疸)。现有技术中，专利技术专利CN101175484公开了一种波生坦分散片，通过分散崩解成含细小颗粒的悬浮液以便于儿童用药。其专利技术目的仅为提供一种便于儿童所用的波生坦口服片剂，未考虑或未从根本上解决波生坦低溶解性的问题，虽然解决了片子较快崩解分散问题，但本领域技术人员可知，药片崩解分散，不代表药物一定能有效溶出。专利CN1001162A公开了包含波生坦、填充剂、粘合剂、崩解剂的组合物，并采用湿法制粒方式制得湿颗粒，干燥、加入润滑剂后装胶囊。该法因粘合剂采用粉末内加方式，制得颗粒过硬，影响波生坦溶出，降低了其生物利用度。专利CN102114005公开了一种波生坦胶囊及其制备方法，该胶囊含波生坦原料药、固体分散体、填充剂、崩解剂、粘合剂及润滑剂，其中固体分散体采用聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇6000与聚乙烯吡咯烷酮的组合物。固体分散体也是提高溶出度常用方法，但其存在一些共性的问题，固体分散体易老化，长期贮存会影响溶出的均一性，甚至会阻碍溶出；另一问题就是产业化问题，目前大生产规模化运用固体分散体技术尚未成熟，大多处于实验室研究阶段。此外，就该专利技术虽然提高了波生坦胶囊的溶出度，但仍不理想，且导致产品杂质过高，存在药物安全性隐患。专利CN103768068A公开一种波生坦组合物，其包含波生坦、稀释剂、崩解剂和粘合剂，不含固体分散体。该专利技术也是着眼于提高波生坦溶出，采用控制波生坦原料药粒径来达到增溶目的，如专利技术中控制活性成分波生坦的粒径小至D(0.9)为80μm以下，优选10-50μm。粒径越小，比表面积越大，与溶液(包括溶出介质、胃溶液等)接触面广，能有效增加药物的溶出度。但正如该专利所述，粒径也不能过小，不然会增加制备工艺复杂性，如粉碎工艺难度增加，若要再低于5μm以下，采用气流粉碎或球磨机也难以达到此粒径要求。另外，原料越细、质量越轻，流动性越差，需粘合剂越多，严重影响制剂和压片工艺的复杂性。此外，该专利技术未考虑原料再粉碎、研磨、喷雾干燥过程中是否会影响波生坦晶型的转变，粉碎、研磨、喷雾干燥通常伴随着高温、较强的剪切力或摩擦力，或是喷雾溶剂，此类因素通常会加速原料晶型的不稳定性。该专利技术虽然通过控制原料的粒径提高了制剂产品的溶出度，但制备过程增加了工序，如粉碎、研磨或喷雾干燥等，同时增加了这些工艺给原料药晶型稳定性带来的不利影响。该专利整个制备工艺相对复杂、成本及能耗相对高昂。综上所述，针对现有波生坦片剂生物利用度低，引起胃部不良的问题，现有技术并没有给出令人满意的技术方案。
技术实现思路
如上所述，波生坦原料药在低pH条件下水溶性较差，现有薄膜包衣片和分散片生物利用度低，并且存在一定的胃部不良反应。为避免药物胃部不良反应，同时增加其水溶性，进而提高生物利用，专利技术人经过研究，将其制备成肠溶制剂。该制剂具体表现为一种含有波生坦的固体药物组合物，由主本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含有波生坦的固体药物组合物，由主药波生坦，填充剂，碱化剂，崩解剂，助流剂，润滑剂，肠溶材料组成，该组合物通过如下步骤进一步制备成肠溶制剂：步骤一：取波生坦原料药粉碎，过200目筛，备用；步骤二：取步骤一得到的波生坦原料，依次加入碱化剂，填充剂，崩解剂混合均匀；步骤三：取步骤二所得物料，加入纯化水制软材，20目筛网制粒，干燥，24目筛网整粒，得载药干颗粒；步骤四：取步骤三所得载药干颗粒，依次加入助流剂，润滑剂，混合均匀，为制剂中间体物料；步骤五：取步骤四所得制剂中间体物料，压片，包隔离衣，包肠溶衣，为波生坦肠溶片剂；步骤六：取步骤四所得制剂中间体物料，装入肠溶胶囊壳中，为波生坦肠溶胶囊；其特征在于，所述碱化剂为碳酸氢钠，所述填充剂为微晶纤维素，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，助流剂为微粉硅胶，润滑剂为硬脂酸镁，隔离衣为普通胃溶型包衣材料。

【技术特征摘要】
1.一种含有波生坦的固体药物组合物，由主药波生坦，填充剂，碱化剂，崩解剂，助流剂，润滑剂，肠溶材料组成，该组合物通过如下步骤进一步制备成肠溶制剂：步骤一：取波生坦原料药粉碎，过200目筛，备用；步骤二：取步骤一得到的波生坦原料，依次加入碱化剂，填充剂，崩解剂混合均匀；步骤三：取步骤二所得物料，加入纯化水制软材，20目筛网制粒，干燥，24目筛网整粒，得载药干颗粒；步骤四：取步骤三所得载药干颗粒，依次加入助流剂，润滑剂，混合均匀，为制剂中间体物料；步骤五：取步骤四所得制剂中间体物料，压片，包隔离衣，包肠溶衣，为波生坦肠溶片剂；步骤六：取步骤四所得制剂中间体物料，装入肠溶胶囊壳中，为波生坦肠溶胶囊；其特征在于，所述碱化剂为碳酸氢钠，所述填充剂为微晶纤维素，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，助流剂为微粉硅胶，润滑剂为硬脂酸镁，隔离衣为普通胃溶型包衣材料。2.如权利要求1所述含有波生坦的固体药物组合物，其特征在于，所述隔离衣为欧巴代85G。3.如权利要求1所述含有波生坦的固体药物组合物，其特征在于，所述肠溶包衣材料为雅克宜，以素片片重计，肠溶包衣增重为15％-20％。4.如权利要求3所述含有波生坦的固体药物组合物，其特征在于，单位剂量波生坦，以无水物计，含量为62.5mg，125mg。5.如权利要求4所述含有波生坦的固体药物组合物，处方组成如下：6.如权利要求4所述含有波生坦的固体药物组合物，处方组成如下：7.如权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：天津双硕医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12