含有嘧啶并嘧啶二酮的胃肠外给药制剂制造技术

本发明专利技术属于医药化学领域，具体涉及含有嘧啶并嘧啶二酮或其药学可接受的盐的胃肠外给药制剂，该制剂包含1‑苯基‑3‑甲基‑7‑(5‑哌嗪基吡啶‑2‑基氨基)嘧啶并[4,5‑d]嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮或其药学可接受的盐的环糊精包合物和甘露醇，所述胃肠外给药制剂稳定性好，吸湿性低，外观良好，能简化贮藏和运输条件等。

Parenteral administration containing pyrimidine and pyrimidine two ketone

The invention belongs to the field of medical chemistry, in particular to an extra gastrointestinal drug preparation containing pyrimidine, pyrimidine two ketone or its pharmaceutically acceptable salt, which contains a cyclodextrin package of the 1 phenylene glycol 3 methyl alcohol 7 (5 derived piperazine 2) pyrimidine and [4,5 d] pyrimidine 2,4 (1H, 3H) two ketone or its pharmaceutically acceptable salt The compound and mannitol have good stability, low hygroscopicity and good appearance, and can simplify storage and transportation conditions.

【技术实现步骤摘要】
含有嘧啶并嘧啶二酮的胃肠外给药制剂
本专利技术属于医药化学领域，具体涉及含有嘧啶并嘧啶二酮或其药学可接受的盐的胃肠外给药制剂。
技术介绍
1-苯基-3-甲基-7-(5-哌嗪基吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮是本课题组发现的高效CDK4/6激酶抑制剂，抑制CDK4激酶的IC50值为16.0nM，抑制CDK6激酶的IC50值为12.3nM，具有良好的临床前景，结构如式(I)所示：由于胃肠外给药通常比口服给药能在更短时间内获得治疗有效的药物血浆浓度，且胃肠外给药因为消除了由于代谢、结合食物和其他原因引起的胃肠道损失，剂量少且具有预测性更好的血药浓度，同时，对于重症监护患者的治疗也更为有利，因此，开发1-苯基-3-甲基-7-(5-哌嗪基吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的胃肠外给药制剂十分必要。但是，研究发现，1-苯基-3-甲基-7-(5-哌嗪基吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮具有较强的引湿性，同时水溶液中不太稳定，因此，开发稳定性好，吸湿性低，制剂外观良好的1-苯基-3-甲基-7-(5-哌嗪基吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮胃肠外给药制剂，是摆在药剂学工作者面前的难题。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供包含1-苯基-3-甲基-7-(5-哌嗪基吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其药学可接受的盐的胃肠外给药制剂，所述胃肠外给药制剂稳定性好，吸湿性低，外观良好，能简化贮藏和运输条件等。本专利技术的另一个目的是提供本专利技术的胃肠外给药制剂在制备用于预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。针对上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：本专利技术提供胃肠外给药制剂，该制剂包含1-苯基-3-甲基-7-(5-哌嗪基吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其药学可接受的盐的环糊精包合物和甘露醇，其中，1-苯基-3-甲基-7-(5-哌嗪基吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其药学可接受的盐与环糊精的重量比为1:2-4。根据本专利技术，所述的环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基α-环糊精、羟丙基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精中的一种或多种；优选地，所述的环糊精选自羟丙基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精。根据本专利技术，以重量计，1-苯基-3-甲基-7-(5-哌嗪基吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其药学可接受的盐的环糊精包合物的量占所述制剂干重的约10％-约30％；优选地，以重量计，1-苯基-3-甲基-7-(5-哌嗪基吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其药学可接受的盐的环糊精包合物的量占所述制剂干重的约15％-约20％；进一步优选地，以重量计，1-苯基-3-甲基-7-(5-哌嗪基吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其药学可接受的盐的环糊精包合物的量占所述制剂干重的约20％。根据本专利技术，所述胃肠外给药制剂除包含1-苯基-3-甲基-7-(5-哌嗪基吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其药学可接受的盐的环糊精包合物和甘露醇外，还包含胃肠外可接受的缓冲剂，所述胃肠外可接受的缓冲剂选自磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐和邻苯二甲酸盐；优选地，所述胃肠外给药制剂除包含1-苯基-3-甲基-7-(5-哌嗪基吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其药学可接受的盐的环糊精包合物和甘露醇外，还包含胃肠外可接受的缓冲剂，所述胃肠外可接受的缓冲剂为磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、柠檬酸钠、柠檬酸钾中的一种或多种。根据本专利技术，本专利技术的胃肠外给药制剂为粉剂形式，其可以在胃肠外可接受的溶剂液体中稀释配制形成注射液。根据本专利技术，所述药学可接受的盐为水溶性盐；优选地，所述药学可接受的盐为马来酸盐。根据本专利技术，本专利技术的胃肠外给药制剂还可以含有胃肠外给药剂型领域常规应用的其他辅料，例如防腐剂、抗氧化剂等。为获得稳定性、外观以及复溶性良好的胃肠外给药制剂，本专利技术的专利技术人首先尝试将1-苯基-3-甲基-7-(5-哌嗪基吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮与多种赋形剂，如甘氨酸、甘露醇、山梨醇、氯化钠等混合冻干，制得的冻干塌陷，RH60％/60℃条件下放置1个月，杂质明显增多。本专利技术的专利技术人意外地发现，将1-苯基-3-甲基-7-(5-哌嗪基吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮与环糊精包合后，再以甘露醇为赋形剂，制得的冻干粉针剂外观良好，长期放置稳定，且复溶性好。在一些优选的实施方案中，本专利技术提供的胃肠外给药制剂为冻干粉针剂，该制剂包含1-苯基-3-甲基-7-(5-哌嗪基吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮马来酸盐的磺丁基-β-环糊精包合物和甘露醇，其中，1-苯基-3-甲基-7-(5-哌嗪基吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮马来酸盐与磺丁基-β-环糊精的重量比为1:2-4，1-苯基-3-甲基-7-(5-哌嗪基吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮马来酸盐的磺丁基-β-环糊精包合物的量占所述制剂干重的约10％-约30％。在另一些优选的实施方案中，本专利技术提供的胃肠外给药制剂为冻干粉针剂，该制剂包含1-苯基-3-甲基-7-(5-哌嗪基吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮马来酸盐的磺丁基-β-环糊精包合物、甘露醇和磷酸氢二钾，其中，1-苯基-3-甲基-7-(5-哌嗪基吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮马来酸盐与磺丁基-β-环糊精的重量比为1:2.5，1-苯基-3-甲基-7-(5-哌嗪基吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮马来酸盐的磺丁基-β-环糊精包合物的量占所述制剂干重的约20％。第二方面，本专利技术提供本专利技术的制剂在制备治疗、预防或控制癌症的药物中的应用，向有此需要的患者给予治疗或预防有效量的包含1-苯基-3-甲基-7-(5-哌嗪基吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其药学可接受的盐的胃肠外给药制剂。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步详细阐述，但本专利技术不限于这些实施例。实施例11-苯基-3-甲基-7-(5-哌嗪基吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成步骤11-叔丁氧羰基-4-(2-氨基吡啶-5-基)哌嗪的合成称取3.15g无水哌嗪于反应瓶中，加入30m二氯甲烷溶解，0℃下缓慢滴加溶解有4g(BOC)2O的二氯甲烷溶液，滴毕，室温反应2h，过滤，蒸除溶剂，加水10ml，过滤，水溶液中加碳酸钠至饱和，二氯甲烷萃取3次，收集有机相，硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到2.98g本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种胃肠外给药制剂，该制剂包含1‑苯基‑3‑甲基‑7‑(5‑哌嗪基吡啶‑2‑基氨基)嘧啶并[4,5‑d]嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮或其药学可接受的盐的环糊精包合物和甘露醇，其中，1‑苯基‑3‑甲基‑7‑(5‑哌嗪基吡啶‑2‑基氨基)嘧啶并[4,5‑d]嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮或其药学可接受的盐与环糊精的重量比为1:2‑4。

【技术特征摘要】
1.一种胃肠外给药制剂，该制剂包含1-苯基-3-甲基-7-(5-哌嗪基吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其药学可接受的盐的环糊精包合物和甘露醇，其中，1-苯基-3-甲基-7-(5-哌嗪基吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其药学可接受的盐与环糊精的重量比为1:2-4。2.如权利要求1所述的胃肠外给药制剂，其特征在于：以重量计，所述1-苯基-3-甲基-7-(5-哌嗪基吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其药学可接受的盐的环糊精包合物的量占所述制剂干重的约10％-约30％；优选地，以重量计，所述1-苯基-3-甲基-7-(5-哌嗪基吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其药学可接受的盐的环糊精包合物的量占所述制剂干重的约15％-约20％；进一步优选地，以重量计，所述1-苯基-3-甲基-7-(5-哌嗪基吡啶-2-基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其药学可接受的盐的环糊精包合物的量占所述制剂干重的约20％。3.如权利要求1或2所述的胃肠外给药制剂，其特征在于：所述的环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基α-环...

【专利技术属性】
技术研发人员：王小丽，
申请(专利权)人：南京众慧网络科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32