一种制备索利那新的不对称合成方法技术

本发明专利技术涉及一种制备索利那新的不对称合成方法。具体地，本发明专利技术公开了一种索利那新的制备方法，所述方法以邻位取代醛为原料，在铑和手性硫烯配体的催化下，得到高对映选择性加成的关键中间体；该中间体经进一步官能团转化并环合，得到索利那新。所述方法操作简单、反应条件较温和、高效高选择性。

An asymmetric synthesis method for preparation of corelenin

The invention relates to an asymmetric synthesis method for the preparation of the new drug. In particular, the present invention discloses a new method for preparation of soelanas. The method uses the ortho substituted aldehyde as the raw material, and the key intermediate of high enantioselective addition under the catalysis of rhodium and chiral sulfur ene ligands; the intermediate is transformed by functional group and cyclization to obtain soelanin. The method is simple in operation, mild in reaction conditions, highly efficient and highly selective.

【技术实现步骤摘要】
一种制备索利那新的不对称合成方法
本专利技术属于原料药的制备
，具体地，涉及一种制备索利那新的不对称合成方法。
技术介绍
膀胱过度活动症(Overactivebladder，OAB)是排尿功能障碍常见的临床表现之一，2001年9月国际尿控学会(ICS)将其定义为“下尿路功能障碍的症状综合症”，其特点是尿急有或无急迫性尿失禁，常伴有尿频和夜尿。目前OAB发病率较高，据统计，40岁以上欧洲人口中，大约有1/6受到OAB的困扰，美国OAB发病率也达到了17％，而我国部分地区开展的流行病学调查显示，尿失禁发病率为18％～53％不等，老年妇女的发病率高达70％。现在各国每年都有大量的费用开支用于OAB的治疗，在2000年美国仅在这一项上的支出就为120.2亿美元，占全国卫生经济支出的2％，而且不少OAB患者因为反复尿频尿急和尿失禁而产生害羞尴尬的情绪，严重影响患者正常的日常生活和社交活动，因此，目前关于治疗OAB的研究成为国内外的热点之一。琥珀酸索利那新(Solifenacinsuccinate，商品名：卫喜康)，是一种高选择性胆碱能受体(M3)阻滞剂，由日本Astellas公司研制，2004年首先在欧洲上市，2005年被美国FDA批准上市，2006-2007年登陆日本，2009年在中国批准进口。2013-2014年美国处方量3,873,046，排名第38位，美国2013年销售额9.12亿美元，TOP100排名第49位，位列治疗膀胱多动症第一位。该药针对人体膀胱内M3受体，对膀胱过度活动症患者伴有的尿失禁和/或尿频、尿急症状具有较高的安全性及有效性，其结构式为：索利那新是制备琥珀酸索利那新的重要中间体，其制备方法主要有以下二种：1)通过对外消旋体1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的拆分得到光学纯的(S)-1，这是目前采用的工艺合成方法，但造成了另外一半(R)-构型异构体的极大浪费；2)利用过渡金属催化的亚胺2的不对称氢化反应来合成，文献Chang，M.；Li，Wei.；Zhang，X.Angew.Chem.Int.Ed.2011，50，10679报道了Ir/(S，S)-(f)-binaphane催化的不对称氢化反应，但对映选择性控制仍不尽理想，ee值为95％，还不能达到手性药物的光学纯度要求，另外，所用的手性配体合成较为复杂且稳定性差。分析现有索利那新的制备方法可知，拆分路线存在着其中一个(R)-对映异构体的浪费，利用不对称催化反应是效率最高、最实用的方法，但目前报道的不对称催化氢化方法在关键中间体(S)-1的立体选择性控制方面还有待提升。因此，发展更加高效、实用的催化不对称方法具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术的不足，提供了一种操作简单，成本低廉，反应条件温和可控的膀胱多动症药物琥珀酸索利那新前体索利那新的制备新方法。本专利技术第一方面提供了一种索利那新的制备方法，包括步骤：A-1:在惰性溶剂中，将式a化合物与N,N-二甲基磺酰胺进行反应，从而形成式I化合物；A:在过渡金属Rh(I)和手性硫烯配体L催化下，在碱性水溶液和有机溶剂的混合体系中，式I化合物与有机硼试剂Ph-[B]反应，从而形成式II化合物；所述的手性硫烯配体L具有如下结构式：其中，R3为苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、异丙基、叔丁基或金刚烷基；n＝0或1，其中，所述取代是指被选自下组的取代基所取代：C1-4烷基、卤素、硝基、甲氧基或N,N-二甲基；B-1:在胺溶剂中，将式II化合物进行脱掉磺酰保护基的反应，从而形成式III化合物；B-2:在惰性溶剂中，将式III化合物与氯甲酸酯(R2OC(＝O)Cl)反应，从而形成式IV化合物；B-3:在惰性溶剂中，将式IV化合物进行脱掉羟基保护基的反应，从而形成式V化合物；C:在惰性溶剂中，在Mitsunobu反应试剂存在下，将式V化合物进行关环反应，从而形成式VI化合物；D:在惰性溶剂中，在碱性条件下，将式VI化合物与(R)-(-)-3-奎宁醇进行酯交换反应，从而形成索利那新；上述各式中，R1为三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或三异丙基硅基；R2为C1-6烷基或取代的C1-6烷基或苯基，其中，所述取代是指被选自下组的取代基所取代：C1-4烷基、卤素、苯基。在另一优选例中，R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或苄基。在另一优选例中，步骤A中，所述的式I化合物与有机硼试剂的摩尔比为1:0.33～3。在另一优选例中，步骤A中，所述的式I化合物与有机硼试剂的摩尔比为1:0.5～2。在另一优选例中，步骤A中，所述的有机硼试剂为苯硼酸、苯硼酐、苯基三氟硼酸钾、苯硼酸频哪醇硼酯或四苯硼钠；和/或所述的碱性水溶液为氢氧化钾水溶液、碳酸钾水溶液或磷酸钾水溶液。在另一优选例中，步骤A中，所述的式I化合物与有机硼试剂的摩尔比为1:0.5～2。在另一优选例中，步骤A中，所述的过渡金属Rh(I)为[Rh(coe)2Cl]2或[Rh(C2H4)2Cl]2。在另一优选例中，步骤A中，所述的有机溶剂选自下组：甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、1,2-二氯乙烷，或其组合。在另一优选例中，步骤A中，所述反应的温度为40～100℃。在另一优选例中，步骤A中，所述反应的温度为40～70℃。在另一优选例中，步骤B-1中，所述的胺溶剂选自下组：正丁胺，1,3-丙二胺，乙二胺，或其组合。在另一优选例中，步骤B-1中，所述的脱掉磺酰保护基的反应的温度为80～140℃。在另一优选例中，步骤B-1中，所述的脱掉磺酰保护基的反应在微波中或油浴中进行。在另一优选例中，步骤B-1中，所述的脱掉磺酰保护基的反应的温度为微波110～125℃或油浴回流。在另一优选例中，步骤B-2中，所述的氯甲酸酯为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸异丙酯或氯甲酸丁酯。在另一优选例中，步骤B-2中，所述脱掉羟基保护基的反应在四丁基氟化铵的作用下进行。在另一优选例中，步骤C中，所述的Mitsunobu反应试剂为偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二乙酯与三苯基膦的等摩尔比(偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二乙酯：三苯基膦)组合。在另一优选例中，步骤C中，所述的式V化合物与Mitsunobu反应试剂的摩尔比为1:1～5。在另一优选例中，步骤C中，所述的式V化合物与Mitsunobu反应试剂(当Mitsunobu反应试剂中含有多种物质时，此处Mitsunobu反应试剂的摩尔数以其中任意种物质的摩尔数计算)的摩尔比为1:1～3。在另一优选例中，步骤C中，所述关环反应的温度为20～70℃。在另一优选例中，步骤C中，所述关环反应的温度为20～60℃。本专利技术第二方面提供了一种结构如下所示的中间体化合物：其中，R为氢、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或三异丙基硅基；R’为氢或苯基；且R’为氢时，与其相连的碳氮键为双键，且R”’为无；当R’为苯基时；与其相连的碳氮键为单键，且R”’为氢；R”为其中，R2为C1-6烷基或取代的C1-6烷基或苯基，其中，所述取代是指被选自下组的取代基所取代：C1-4烷基、卤素、苯基。在另一优选例中，所述中间体化合物为如下结构式所示的化合物：其中，R1为三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种索利那新的制备方法，其特征在于，包括步骤：A‑1:在惰性溶剂中，将式a化合物与N,N‑二甲基磺酰胺进行反应，从而形成式I化合物；

【技术特征摘要】
1.一种索利那新的制备方法，其特征在于，包括步骤：A-1:在惰性溶剂中，将式a化合物与N,N-二甲基磺酰胺进行反应，从而形成式I化合物；A:在过渡金属Rh(I)和手性硫烯配体L催化下，在碱性水溶液和有机溶剂的混合体系中，式I化合物与有机硼试剂Ph-[B]反应，从而形成式II化合物；所述的手性硫烯配体L具有如下结构式：其中，R3为苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、异丙基、叔丁基或金刚烷基；n＝0或1，其中，所述取代是指被选自下组的取代基所取代：C1-4烷基、卤素、硝基、甲氧基或N,N-二甲基；B-1:在胺溶剂中，将式II化合物进行脱掉磺酰保护基的反应，从而形成式III化合物；B-2:在惰性溶剂中，将式III化合物与氯甲酸酯(R2OC(＝O)Cl)反应，从而形成式IV化合物；B-3:在惰性溶剂中，将式IV化合物进行脱掉羟基保护基的反应，从而形成式V化合物；C:在惰性溶剂中，在Mitsunobu反应试剂存在下，将式V化合物进行关环反应，从而形成式VI化合物；D:在惰性溶剂中，在碱性条件下，将式VI化合物与(R)-(-)-3-奎宁醇进行酯交换反应，从而形成索利那新；上述各式中，R1为三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或三异丙基硅基；R2为C1-6烷基或取代的C1-6烷基或苯基，其中，所述取代是指被选自下组的取代基所取代：C1-4烷基、卤素、苯基。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A中，所述的式I化合物与有机硼试剂的摩尔比为1:0.33～3。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐明华，蒋涛，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31