本申请涉及高浓度单克隆抗体配制剂。本申请公开了适合于皮下施用(例如经由预填充注射器)的高浓度单克隆抗体配制剂。具体地，本申请公开了一种配制剂，其包含浓度为约200mg/mL或更高的、悬浮在非水成悬浮媒介中的喷雾干燥单克隆抗体，其中该悬浮媒介的粘度低于约20厘泊。本申请还公开了：装有该配制剂的皮下施用装置，制备该配制剂的方法，制造包含该悬浮配制剂的制品的方法，该配制剂在制备药物中的用途，和用该配制剂治疗患者的方法。
High concentration monoclonal antibody preparation
The application relates to a high concentration monoclonal antibody preparation. The present disclosure discloses a high concentration monoclonal antibody formulation suitable for subcutaneous application (e.g. by prefilling syringes). Specifically, the present application discloses a preparation agent containing a spray drying monoclonal antibody suspended in a non hydrogenic suspension medium with a concentration of about 200mg/mL or higher, in which the viscosity of the suspension medium is less than about 20 CP. The application is also disclosed: a subcutaneous application device equipped with the compound, a method for preparing the preparation, a method for producing a product containing the suspension preparation agent, the use of the preparation in the preparation of the drug, and a method for the treatment of the patient with the preparation agent.
【技术实现步骤摘要】
高浓度单克隆抗体配制剂本申请是申请日为2013年5月17日、中国申请号为201380037115.1、专利技术名称为“高浓度单克隆抗体配制剂”的专利技术申请的分案申请。对相关申请的交叉引用本申请要求2012年5月18日提交的美国临时申请流水号No.61/649,146的权益，据此通过述及完整收录该申请。专利
本专利技术涉及适合于皮下施用(例如经由预填充注射器)的高浓度单克隆抗体配制剂。特别地，本专利技术涉及一种配制剂，其包含浓度为约200mg/mL或更高、悬浮在非水成悬浮媒介中的喷雾干燥单克隆抗体，其中悬浮媒介的粘度低于约20厘泊。本专利技术还涉及其中装有该配制剂的皮下施用装置，生成该悬浮配制剂的方法，生成包含该悬浮配制剂的制品的方法，该悬浮配制剂在制备药物中的用途，及用该悬浮配制剂治疗患者的方法。专利技术背景通过皮下(SC)注射在门诊施加高剂量单克隆抗体(数mg每kg)是治疗慢性疾患的一种优选投递形式(Stockwin和Holmes,ExpertOpinBiolTher3:1133-1152(2003)；Shire等人,JPharmSci93:1390-1402(2004))。需要使用注射器、自动注射器、或其它装置注射的皮下施用途径一般对配制剂产品的注射体积和溶液粘度具有限制，并且在注射力和时间方面对装置的功能性具有限制。为了在有限的注射时间、体积、和力量下投递高剂量的单克隆抗体，皮下施用需要高浓度单克隆抗体配制剂(100mg/mL或更大)(Stockwin和Holmes,ExpertOpinBiolTher3:1133-1152(2003)；Shire等人,JPharmSci93:1390-1402(2004))。开发高蛋白质浓度配制剂的一项潜在挑战是浓度依赖性溶液粘度。注射力(或滑移力)是一种复杂的因素，受到溶液粘度、针头的尺寸(即针头规格)、和容器/封闭器(closure)的表面张力的影响。针头越小，例如≥26号，给患者的疼痛感觉越小。Overcashier及其同事根据Hagen-Poiseuille方程以针头规格的函数的形式建立了粘度-滑移力关系(Overcashier等人,Am.PharmRev.9(6):77-83(2006))。使用27号薄壁(TW)针头(ID,min.:0.241mm)，液体粘度应当保持低于20厘泊，以避免超过20牛顿的滑移力。不幸的是，配制剂科学家一直受到高单克隆抗体浓度和高溶液粘度的矛盾现实的挑战(Shire等人,JPharmSci93:1390-1402(2004)；Kanai等人,JPharmSci97:4219-4227(2005))。高单克隆抗体浓度的液体配制剂的另一项挑战是蛋白质的物理稳定性。在高单克隆抗体浓度液体溶液中一般观察到更大的聚集率(aggregationrate)和不想要的乳白光(Alford等人,JPharmSci97:3005-3021(2008)；Salinas等人,JPharmSci99:82-93(2010)；Sukumar等人,PharmRes21:1087-1093(2004))。已经尝试了不同的配制剂策略以降低高浓度单克隆抗体液体溶液的粘度，用盐、氨基酸、或糖进行配制以经由中等离子强度平衡斥力和引力(Sukumar等人,PharmRes21:1087-1093(2004)；He等人,JPharmSci100:1330-1340(2011))。然而，这些办法的有效性在单克隆抗体浓度超过100mg/mL时或由于某些单克隆抗体的特定特征可能受到限制。Dani及其同事应用在皮下注射之前重建喷雾干燥的单克隆抗体粉末以制备高单克隆抗体浓度液体溶液的办法(Dani等人,JPharmSci96:1504-1517(2007))。这种办法当然能够在整个货架期期间提高固态蛋白质稳定性，然而仍然存在高粘度问题，因为喷雾干燥的单克隆抗体粉末需要在注射前以成高单克隆抗体浓度重建。新近出现了一种使用单克隆抗体结晶颗粒悬浮液的基于粉末的办法(Yang等人,ProcNatlAcadSci100:6934-6939(2003)；Trilisky等人,“Crystallizationandliquid-liquidphaseseparationofmonoclonalantibodiesandFc-fusionproteins:Screeningresults”,AICHE在线出版DOI10,1002/btrp.621(由WileyOnlineLibrary出版)(2011))。它基于如下的理解，即晶体单克隆抗体悬浮液的粘度可能比相同单克隆抗体浓度的液体配制剂更低。然而，在这些参考文献中没有提供粘度或注射力数据，并且这个概念仍然是猜测性的。而且，虽然已经呈现了一些成功的范例，但是单克隆抗体结晶还不是一种成熟的可用于广泛单克隆抗体的工艺平台(Trilisky等人,“Crystallizationandliquid-liquidphaseseparationofmonoclonalantibodiesandFc-fusionproteins:Screeningresults”,AICHE在线出版DOI10,1002/btrp.621(由WileyOnlineLibrary出版)(2011))。本专利技术呈现了一种不同的基于粉末的概念，采用非水成悬浮媒介中的高浓度单克隆抗体粉末悬浮液。悬浮办法已经有全面评述(Floyd和Jain,“Injectableemulsionsandsuspensions”,收录在PharmaceuticalDosageForms:DisperseSystemsVolume2(LiebermanHA,RiegerMM,BankerGS编).Dekker,NY,NY,p261-318(1996)；Akers等人,JParentSci&Techn41:88-96(1987))，并且已经报道了植物油诸如芝麻油(Larsen等人,EurJPharmSci29:348-354(2006)；Hirano等人,JPharmSci71:495-500(1982))、大豆油(Salmerón等人,DrugDevIndPharm23:133-136(1997)；Karasulu等人,DrugDev14:225-233(2007))、和花生油(Santucci等人,JContrRel42:157-164(1996))中的微球/乳化悬浮液，作为胃肠外注射剂。由于缺失与DLVO理论(双层抗衡离子所致范德华引力和静电排斥)相关的电效应，影响非水成悬浮液性质的物理和化学力可以与水成悬浮液显著不同。Pena及其同事(Pena等人,IntlJPharm113:89-96(1995))报道了在含有或没有聚山梨酯80的辛酸/癸酸甘油三酯(MIGLYOL)油中的无赋形剂牛生长激素(rbSt)粉末(冻干或喷雾干燥)悬浮液的流变学特征。rbSt是一种191个氨基酸的肽，分子量为22,000道尔顿。Pena等人确定，在药物颗粒、聚山梨酯80、和MIGLYOL之间形成了一个网络，并且随着聚山梨酯80和粉末浓度升高观察到更高的粘度。这些研究还发现，颗粒形状/形态在悬浮液粘度中发挥重要作用。与显本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种悬浮配制剂，其包含浓度为约200mg/mL或更高的、悬浮在非水成悬浮媒介中的喷雾干燥单克隆抗体，其中悬浮媒介的粘度低于约20厘泊。
【技术特征摘要】
2012.05.18 US 61/649,1461.一种悬浮配制剂，其包含浓度为约200mg/mL或更高的、悬浮在非水成悬浮媒介中的喷雾干燥单克隆抗体，其中悬浮媒介的粘度低于约20厘泊。2.一种皮下施用装置，其中装有权利要求1的配制剂。3.一种生成悬浮配制剂的方法，其包括将喷雾干燥的单克隆抗体悬浮在粘度小于约20厘泊的非水成悬浮媒介中，其中悬浮配制剂中单克隆抗体的浓度为约200mg/mL或更高。4.一种生成制品的方法，其包括用权利要求1的...
【专利技术属性】
技术研发人员：N·J·阿姆斯特朗，M·N·鲍恩，YF·玛，
申请(专利权)人：基因泰克公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。