抗α4β7抗体的制剂制造技术

本发明专利技术公开了抗α4β7抗体的制剂。具体地讲，本发明专利技术描述一种包含非还原糖、抗α4β7抗体和至少一种游离氨基酸的混合物的稳定制剂，所述制剂呈固体形式，且非还原糖与抗α4β7抗体的摩尔比(摩尔:摩尔)大于600:1。公开的制剂具有提高的稳定性、减少的聚集体形成，且可延迟其中抗α4β7抗体的降解或展现这些特性的任何组合。本发明专利技术进一步提供这些抗体制剂的一种易于遵循且在体内产生治疗有效量的所述抗α4β7抗体的安全给药方案。

Preparation of anti alpha 4 beta 7 antibody

The invention discloses an anti - alpha 4 beta 7 antibody. In particular, the present invention describes a stable preparation containing a mixture of non reduction sugar, anti alpha 4 beta 7 antibody and at least one free amino acid. The preparation is in a solid form, and the molar ratio of non reducing sugar and anti alpha 4 beta 7 (Moore: Moore) is greater than 600:1. The disclosed formulation has improved stability, reduced aggregate formation, and can delay any degradation or display of these properties of anti alpha 4 beta 7 antibodies. The present invention further provides a safe dosing regimen for these antibody preparations which are easy to follow and produce effective amounts of anti alpha 4 beta 7 antibodies in vivo.

【技术实现步骤摘要】
抗α4β7抗体的制剂本申请是申请日为2012年5月2日、申请号为201280030450.4、专利技术名称为“抗α4β7抗体的制剂”的专利技术专利申请的分案申请。
本申请涉及包含非还原糖、抗α4β7抗体和至少一种游离氨基酸的混合物的稳定制剂。相关申请本申请要求2012年1月12日提交的美国临时申请61/585,859、2011年10月24日提交的美国临时申请61/550,545和2011年5月2日提交的美国临时申请61/481,533的权益。前述申请的全部内容据此以引用的方式并入本文。序列表本申请含有已通过EFS网以ASCII格式提交且据此以全文引用的方式并入本文的序列表。2012年4月30日创建的所述ASCII拷贝名为92596615.txt且大小为17,024字节。专利技术背景生物技术的进步使得有可能使用重组DNA技术产生多种蛋白质用于医药应用。因为蛋白质比传统有机和无机药物更大且更复杂(即除复杂三维结构外还具有多个官能团)，所以配制所述蛋白质会造成特殊问题。为了使蛋白质保持生物活性，制剂必须保持蛋白质氨基酸的至少一个核心序列的构象完整性，同时保护蛋白质的多个官能团免遭降解。蛋白质可遭受缺乏稳定性，且单克隆和多克隆抗体特别可相对不稳定(参见例如Wang等，J.PharmSci.96:1-26(2007))。许多配制选项是可用的，但没有一种方法或系统适于所有蛋白质。已报道待考虑的若干因素(参见例如Wang等)。许多特征可影响蛋白质的稳定性。实际上，即使在纯化抗体的情况下，抗体结构也可能是异质的，此进一步使配制所述系统复杂化。此外，包括于抗体制剂中的赋形剂优选使任何潜在免疫反应减至最小。在抗体的情况下，保持构象完整性甚至更加重要。蛋白质的降解路径可涉及化学不稳定性(即涉及通过键形成或裂解来修饰蛋白质，从而产生新化学实体的任何过程)或物理不稳定性(即蛋白质的更高级结构变化)。化学不稳定性以例如脱酰胺、异构化、水解、氧化、片段化、聚糖β消除或双硫键互换(disulfideexchange)形式表现。物理不稳定性可由例如变性、聚集、沉淀或吸附造成。四种最常见蛋白质降解路径是蛋白质片段化、聚集、脱酰胺和氧化。治疗性蛋白质的化学或物理不稳定性的后果包括有效施用剂量减少、疗法的安全性归因于例如刺激或免疫反应性而降低以及归因于存放期较短而使制造更频繁。冷冻干燥是一种通常用于保存蛋白质的技术；冷冻干燥用于从相关蛋白质制剂移除水。冷冻干燥或冻干是一种待干燥物质首先冷冻且接着通过在真空下升华而移除冰或冷冻溶剂所用的方法。赋形剂可包括于预冻干制剂中以在冻干过程期间稳定蛋白质和/或提高冻干蛋白质制剂的稳定性(PikalM.,Biopharm.3(9)26-30(1990)和Arakawa等Pharm.Res.8(3):285-291(1991))。数个公布已大体上公开治疗炎症性肠病的各种方法，且提供用于施用旨在治疗炎症性肠病的药剂的给药方案。例如，WO96/24673公开粘膜血管地址素(addressin)及对与因白细胞结合于表达MAdCAM的细胞所致的白细胞募集至胃肠道相关的疾病的治疗。U.S.2005/0095238描述治疗与白细胞浸润粘膜组织相关的疾病的方法及向人施用有效量的对α4β7整合素(integrin)具有结合特异性的人或人源化免疫球蛋白或抗原结合片段。U.S.2005/0095238进一步描述各种剂量(例如每千克体重0.15mg、约0.5mg、约1.0mg、约1.5mg或约2.0mg免疫球蛋白或片段)和剂量之间的各种间隔(7天、14天、21天、28天或30天)。然而，以上提及的专利和公布并未公开本文中描述且要求的抗α4β7抗体的特定制剂或特定剂量和给药方案。重要的是，以上提及的专利并未公开为本文中描述且要求的治疗方法(由临床试验数据支持)提供的制剂、剂量和给药方案。本专利技术的抗体制剂可适用于抑制白细胞结合于表达MAdCAM的细胞且因此帮助治疗患者的炎症性肠病。因此，急需发现这些化合物的适合剂量和给药时程，且急需开发在长时间段内以稳定及适宜形式产生稳态治疗有效血液含量的抗体制剂的制剂，优选为静脉内制剂。专利技术概述本专利技术是关于鉴定作为适用于配制抗α4β7抗体制剂的赋形剂的非还原糖和至少一种氨基酸，所述制剂的不稳定性使其易经受脱酰胺、氧化、异构化和/或聚集。制剂会提高稳定性，减少聚集体形成且延迟其中抗体的降解。因此，在第一方面，本专利技术是关于一种包含非还原糖、抗α4β7抗体和至少一种游离氨基酸的混合物的稳定制剂，且非还原糖与抗α4β7抗体的摩尔比(摩尔:摩尔)大于600:1。制剂可为液体制剂或干燥制剂(例如冻干制剂)。制剂也可含有缓冲剂。在一些实施方案中，非还原糖是甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖或其任何组合。在一些实施方案中，制剂的游离氨基酸为组氨酸、丙氨酸、精氨酸、甘氨酸、谷氨酸或其任何组合。制剂可包含约50mM至约175mM之间的游离氨基酸。制剂可包含约100mM与约175mM之间的游离氨基酸。游离氨基酸与抗体的摩尔比可为至少250:1。制剂也可含有表面活性剂。表面活性剂可为聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆(poloxamer)或其任何组合。在一些方面，制剂可使抗α4β7抗体的免疫原性减至最小。例如呈干燥状态的制剂可在40℃、75％相对湿度(RH)下稳定至少三个月。在另一方面，将制剂冻干且其在冻干之前包含至少约5％至约10％抗α4β7抗体。制剂可在冻干之前含有至少约6％抗α4β7抗体。制剂可从冻干制剂复原(例如复原以构成稳定液体制剂)。在另一方面，本专利技术是关于一种包含非还原糖、抗α4β7抗体和至少一种游离氨基酸的混合物的稳定制剂，且非还原糖与抗α4β7抗体的摩尔比(摩尔:摩尔)大于600:1且游离氨基酸与抗α4β7抗体的比率(摩尔:摩尔)大于250:1。在另一方面，本专利技术是关于一种在水溶液中包含非还原糖、抗α4β7抗体和至少一种游离氨基酸的稳定液体制剂，其中非还原糖与抗α4β7抗体的摩尔比(摩尔:摩尔)大于600:1。在另一方面，本专利技术涉及一种包含至少约40mg/ml至约80mg/ml抗α4β7抗体、至少约50-175mM一种或多种氨基酸和至少约6％至至少约10％(w/v)糖的液体制剂。液体制剂也可含有缓冲剂。在一些实施方案中，液体制剂也包含金属螯合剂。在一些实施方案中，液体制剂也包含抗氧化剂。在另一方面，本专利技术是关于一种包含至少约60mg/ml抗α4β7抗体、至少约10％(w/v)非还原糖和至少约125mM一种或多种游离氨基酸的液体制剂。在另一方面，本专利技术是关于一种包含至少约60mg/ml抗α4β7抗体、至少约10％(w/v)非还原糖和至少约175mM一种或多种游离氨基酸的液体制剂。在另一方面，本专利技术也关于一种包含非还原糖、抗α4β7抗体、组氨酸、精氨酸和聚山梨醇酯80的混合物的干燥制剂，例如冻干制剂，其中所述制剂呈固体形式，且非还原糖与抗α4β7抗体的摩尔比(摩尔:摩尔)大于600:1。在另一方面，本专利技术是关于一种包含非还原糖、抗α4β7抗体、组氨酸、精氨酸和聚山梨醇酯80的混合物的冻干制剂。在这个方面，非还原糖与抗α4β7抗体的摩尔比(摩尔:摩尔)大于600:1。此外，制剂中精氨酸与抗α4β本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗α4β7抗体在制备用于治疗具有炎症性肠病的人患者的药物中的用途，其中所述患者对TNFα拮抗剂缺乏足够反应、丧失反应或不耐受，其中所述抗α4β7抗体是IgG同种型；包含轻链，所述轻链包含如SEQ ID NO:11所述的CDR1、如SEQ ID NO:12所述的CDR2和如SEQ ID NO:13所述的CDR3；并包含重链，所述重链包含如SEQ ID NO:8所述的CDR1、如SEQ ID NO:9所述的CDR2和如SEQ ID NO:10所述的CDR3。

【技术特征摘要】
2011.05.02 US 61/481,533;2011.10.24 US 61/550,545;1.一种抗α4β7抗体在制备用于治疗具有炎症性肠病的人患者的药物中的用途，其中所述患者对TNFα拮抗剂缺乏足够反应、丧失反应或不耐受，其中所述抗α4β7抗体是IgG同种型；包含轻链，所述轻链包含如SEQIDNO:11所述的CDR1、如SEQIDNO:12所述的CDR2和如SEQIDNO:13所述的CDR3；并包含重链，所述重链包含如SEQIDNO:8所述的CDR1、如SEQIDNO:9所述的CDR2和如SEQIDNO:10所述的CDR3。2.一种抗α4β7抗体在制备用于治疗具有炎症性肠病的人患者的药物中的用途，其中所述患者对皮质类固醇缺乏足够反应、丧失反应或不耐受，其中所述抗α4β7抗体是IgG同种型；包含轻链，所述轻链包含如SEQIDNO:11所述的CDR1、如SEQIDNO:12所述的CDR2和如SEQIDNO:13所述的CDR3；并包含重链，所述重链包含如SEQIDNO:8所述的CDR1、如SEQIDNO:9所述的CDR2和如SEQIDNO:10所述的CDR3。3.一种抗α4β7抗体在制备用于治疗具有炎症性肠病的人患者的药物中的用途，其中所述患者对免疫调节剂缺乏足够反应、丧失反应或不耐受，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：威洛·迪尔卢兹奥，诺贝尔·T·张，乔纳德·M·沃尔高，维斯阿纳桑·帕拉尼阿帕安，杰森·布朗，欧文·H·福克斯，凯瑟琳·肖尔茨，
申请(专利权)人：米伦纽姆医药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US