制备用于磁共振成像的造影剂的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备用于磁共振成像(MRI)的造影剂的方法，更特别地，涉及制备用于磁共振成像的造影剂的方法，其通过除去制备过程期间产生的未反应物质使副作用最小化而具有改进的稳定性。制备方法包括步骤：使镧系元素与大环螯合物反应以形成含络合物的水溶液；使用阳离子交换树脂、螯合树脂和阴离子交换树脂中的一种或多种树脂使离子交换以从含络合物的水溶液中除去游离镧系元素和未反应大环螯合物；将络合物水溶液的pH控制在中性范围内；和从络合物水溶液中除去微生物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备用于磁共振成像的造影剂的方法
本专利技术涉及制备用于磁共振成像(MRI)的造影剂的方法，更特别地，涉及制备用于磁共振成像的造影剂的方法，其包括除去制备过程期间产生的未反应物质，因此使副作用最小化，由此改进稳定性。
技术介绍
用于诊断的成像技术，包括例如磁共振成像、X射线成像、核医学辐射成像、UV/可见光/红外线成像和超声波成像数年来用于诊断。该领域中常用的造影剂可包括例如有机分子、金属离子、盐或螯合物、铁粒子或标记肽、蛋白质、聚合物或脂质体等。尤其是，作为上述造影剂的实例，用于磁共振成像(‘MRI’)的造影剂可包括与1988年首次市售的钆喷酸葡胺(商品名：Magnevist)以及现在市场上市售的钆双胺(商品名：Omiscan)、钆特醇(商品名：Prohance)、正钆特酸葡甲胺(商品名：Dotarem)、钆布醇(商品名：Gadovist)等。这些试剂可用离子化合物使血管成像，因此用于心血管疾病、血管肿瘤等的多种诊断，并且在各种移植手术或其它手术中进一步可提供关于血管的重要信息。由于如上所述MRI造影剂以少量使用，存在由于渗透压和粘度导致的相对少的副作用。然而，众所周知，未反应物质，例如游离钆、未反应大环螯合物等保留在产物中而导致副作用。因此，需要使副作用最小化，由此改进稳定性。其涉及的技术详细地描述于已知的文件中，包括例如韩国专利公开出版物Nos.2012-0033769和2009-0123171、韩国专利登记No.1466602、日本专利公开出版物No.2001-521545等。【公开内容】【技术问题】考虑上述情况，本专利技术的目的是提供制备用于磁共振成像(下文中称为‘MRI’)的造影剂，其可使未反应物质的含量最小化以降低影响人体的毒性，由此改进稳定性。【技术解决方案】为实现以上目的，提供制备用于MRI的造影剂的方法，其包括：使镧系元素化合物与大环螯合物反应以形成含络合物的水溶液；使用阳离子交换树脂、螯合树脂和阴离子交换树脂中的至少一种树脂进行离子交换，以从含络合物的水溶液中除去未反应物质；将含络合物的水溶液的pH控制在中性范围内；和从含络合物的水溶液中除去微生物。【有利影响】本专利技术制备用于MRI的造影剂的方法可降低造影剂形成期间产生的游离镧系金属离子或未反应大环螯合物的含量，以使由以上组分导致的副作用如肾毒性最小化。【最佳模式】在下文中详细地描述本专利技术。在此之前，说明书和权利要求书中所用的术语或措辞不应当解释为限于常规或词法含义。而是，基于专利技术人可通过最优选的方法理想地定义术语或措辞的概念以解释他/她的专利技术的原则，该术语或措辞应当解释为符合本专利技术的技术精神的含义和概念。应当指出，在本专利技术制备造影剂的方法中，反应温度、反应时间、加工工作的数目、树脂含量和pH范围等以最理想的范围定义。另外，除非另外说明，所有％表示w/v％。本专利技术制备用于MRI的造影剂的方法可包括：使镧系元素离子与大环螯合物反应以形成含络合物的水溶液；使用阳离子交换树脂、螯合树脂和阴离子交换树脂中的至少一种树脂进行离子交换，以从含络合物的水溶液中除去未反应物质；将含络合物的水溶液的pH控制在中性范围内；和从含络合物的水溶液中除去微生物。根据以上制备方法，除去配制造影剂期间可能保留的未反应物质，例如除去游离镧系元素离子或大环螯合物可使其残留量最小化，这又可极大地降低影响人体的毒性。根据本专利技术的一个实施方案，以上制备方法可包括首先使镧系元素化合物与大环螯合物在含水溶剂中反应以形成络合物水溶液。形成络合物的反应可在50℃或更高，例如50-100℃、70-90℃或75-80℃下进行1-10小时或5-6小时。在这种情况下，本文所用镧系元素化合物可包括钆化合物，例如氧化物、氯化物、氢氧化物等的形式。例如，优选使用Gd2O3。根据本专利技术的一个实施方案，络合物形成反应中所用大环螯合物可包括例如下式1所示的DOTA(1,4,7,10-四氮杂环-十二烷-N-N,N',N",N'"-四乙酸)、BT-DO3A(1,4,7-三(羧甲基)-10,11-羟甲基-2,3-二羟丙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷)。[式1][式2]在这种情况下，镧系元素化合物和大环螯合物可以以化学计量含量，例如以0.9～1.1:0.9～1.1的摩尔比使用。优选，使用相对于大环螯合物化学计量含量过量的镧系元素化合物使得未反应的螯合物基本不存在于其中。换言之，如果镧系元素化合物以相对于大环螯合物足够的化学计量含量提供，则多数大环螯合物可与镧系元素离子结合以形成络合物，使得未反应大环螯合物基本不存在于含络合物的水溶液中，所述含络合物的水溶液因此为通过反应得到产物。其中大环螯合物基本不存在于含络合物的水溶液中的这种情况意指大环螯合物的含量在水溶液中非常接近于0摩尔，并且可包括大环螯合物绝对不存在于其中的情况。如上所述，为使用相对于大环螯合物过量的镧系元素化合物，需要精确地化验原料，即大环螯合物和镧系元素化合物的纯度。为此，使各个组分经受纯度的定量分析至少三次，例如3-5次，其后由测量的值计算平均值。参考计算的平均值，可精确地量化原料的含量。在这种情况下，本文所用定量分析可包括任何一种常规方法，条件是它用于相关技术中而不具有其特定限制。例如，可使用方法如滴定、HPLC、ICP和AA。基于上述定量分析的结果，镧系元素化合物可以以相对于大环螯合物的过量含量，例如以相对于大环螯合物约0.50-1.0当量或者约0.51-0.6当量的含量使用。在使用本领域已知的任何常规方法使镧系元素和大环螯合物相互结合的情况下，难以控制游离镧系元素或大环螯合物的含量。另外，应当使用重复定量分析两次或三次以测定大环螯合物和游离镧系元素的含量并再次引入这些化合物以调整其含量的方法。该方法是相当复杂的并且遭遇要求长时间的问题。另外，当在制备最终产物期间加入葡甲胺、考布曲钙(calcobutrol)、氨丁三醇等作为赋形剂时，以上两种化合物的含量改变，因此应当再次调整。同时，在本专利技术中，控制大环螯合物和游离镧系元素各自的含量以达到0摩尔。因此，这些化合物选择性地并且方便地在最终阶段加入，因此可实现非常容易生产最终产物的优点。另外，本专利技术可通过使用螯合树脂、阳离子交换树脂或阴离子交换树脂而使生产最终产物更容易。此外，使用Dotarem、Gadovist等作为造影剂也容许新生产方法与常规生产方法相比具有差异性、容易性、经济优点、工艺便利等。关于通过上述反应形成的络合物，当分别使用钆和DOTA作为镧系元素和大环螯合物时，络合物可以为下式3所示的正钆特酸盐。当使用BT-DO3A作为大环螯合物时，络合物可以为下式4所示的钆布醇。[式3][式4]然后，包含通过如上所述反应得到的络合物的络合物水溶液可能必然包含反应以后的未反应物质，且这些未反应物质可充当引起副作用的原因。为此，要求使未反应物质的残留量最小化。特别是，当使用化学计量过量的镧系元素化合物时，其中不存在未反应的大环螯合物。然而，游离镧系元素离子必然保留在络合物水溶液中。本专利技术使用离子交换树脂除去该残余物。即，保留在含络合物的水溶液中的游离镧系元素离子或者其它可使用离子交换树脂除去，使得这些游离镧系元素离子基本不存在于含络合物的水溶液中。游离镧系元素离子基本不本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备用于磁共振成像(MRI)的造影剂的方法，其包括：进行对作为原料的Gd2O3和DOTA(1,4,7,10‑四氮杂环‑十二烷‑N,N',N",N'"‑四乙酸)的纯度的定量分析；使DOTA与化学计量过量的Gd2O3反应以形成含正钆特酸盐的水溶液，使得未反应DOTA的浓度为0.000(摩尔/摩尔)％；在含正钆特酸盐的水溶液中使用螯合树脂进行离子交换，使得游离钆离子的浓度为0.00(摩尔/摩尔)％；将含正钆特酸盐的水溶液的pH控制在中性范围内；将葡甲胺加入含正钆特酸盐的水溶液中并使葡甲胺和含正钆特酸盐的水溶液反应，以将正钆特酸盐与葡甲胺结合；进一步将DOTA或Gd2O3加入含正钆特酸葡甲胺的水溶液中；和从含正钆特酸葡甲胺的水溶液中除去微生物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.16 KR 10-2015-01447931.一种制备用于磁共振成像(MRI)的造影剂的方法，其包括：进行对作为原料的Gd2O3和DOTA(1,4,7,10-四氮杂环-十二烷-N,N',N",N'"-四乙酸)的纯度的定量分析；使DOTA与化学计量过量的Gd2O3反应以形成含正钆特酸盐的水溶液，使得未反应DOT...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔经石，孙基英，李才龙，
申请(专利权)人：株式会社ENZYCHEM生命科学，
类型：发明
国别省市：韩国,KR