二酰基甘油内酯化合物、其制备方法以及含有其作为有效成分的免疫刺激剂技术

公开了一种促进嗜中性粒细胞迁移以增强免疫力和抑制感染的新型二酰基甘油内酯化合物、其制备方法以及包含其作为活性成分的免疫刺激剂。本说明书中的二酰基甘油内酯化合物由化学式1表示。在化学式1中，R1和R2独立地是2至30个碳原子的脂肪酸残基。

Diacylglycerol lactone compound, preparation method thereof and immunostimulant containing diacylglycerol lactone as an effective component

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】二酰基甘油内酯化合物、其制备方法以及含有其作为有效成分的免疫刺激剂
本专利技术涉及二酰基甘油内酯化合物，更具体地，涉及用于促进嗜中性粒细胞迁移以增强免疫力和抑制感染的新型二酰基甘油内酯化合物，其制备方法和包含其作为活性成分的免疫刺激剂。
技术介绍
免疫是一种自防御反应，其在生理上识别、消除和/或代谢体内的外源性和内源性外来物质。免疫反应可以分为先天性免疫和获得性免疫，先天性免疫是初始免疫反应，获得性免疫是后期免疫反应。在初始免疫反应中，通过巨噬细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)的活性抑制外来物质(病原体)来保护宿主。此时，巨噬细胞吞噬外来物质并产生和分泌作为活性标志物的TNF-α。NK细胞通过产生和分泌穿孔素(一种活性标志物)来破坏病原体感染的细胞。随后，与获得性免疫有关的细胞毒性T淋巴细胞、辅助性T淋巴细胞和B淋巴细胞被活化以杀死被感染的细胞或产生抗体，从而保护宿主。细胞毒性T淋巴细胞通过产生和分泌大量穿孔素样NK细胞来杀死病原体感染的细胞。B淋巴细胞，依赖或不依赖于辅助T淋巴细胞，通过产生的抗体来保护宿主。炎症性细胞因子，诸如IL-6、IL-8、TNF-α，是介导免疫反应的物质，并且已知其特别参与初始免疫反应。通常，在免疫缺陷的情况下，对感染的抵抗力降低，抗体产生不足的患者不能保护自己免受细菌感染，并且嗜中性白细胞的吞噬能力也降低。此外，在这种情况下，由于补体系统的活化也被抑制，因此不产生白细胞迁移因子等，从而炎症增加和病毒血症发生，导致病毒传播到中枢神经系统或其他地方。在癌症患者的情况下，在化学疗法或放射治疗期间，不仅癌细胞受到影响，而且正常细胞也受到影响，并且患者的免疫力可能由于副作用而迅速降低。免疫刺激剂是用于治疗先天性和获得性免疫缺陷的药物，并且免疫球蛋白、干扰素(INF)等代表性地用作免疫刺激剂。其中，通过浓缩和纯化作为人免疫球蛋白之一的IgG而获得的制剂用于预防和治疗麻疹、水痘、乙型肝炎、流行性腮腺炎等。然而，该制剂的缺点在于注射部位疼痛和降低血压。干扰素被发现是一种抗病毒因子，但之后发现了它的细胞增殖抑制作用、免疫调节作用等，并且其被用作抗病毒剂和抗肿瘤剂。然而，其β型具有诸如发烧、厌烦、食欲不振、注射局部疼痛和脱发的副作用，而其α型则可能引起诸如由于暂时抑制骨髓功能而导致白细胞减少的副作用。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种具有免疫增强作用的新型二酰基甘油内酯化合物及其制备方法。本专利技术的另一个目的是提供一种用于通过增加IL-8(CXCL8)的表达和促进嗜中性粒细胞迁移来增强免疫力和抑制感染的二酰基甘油内酯化合物，以及含有该二酰基甘油内酯化合物作为活性成分的免疫刺激剂。在用于实现上述目的的一些实施方式中，本专利技术提供由下式1表示的二酰基甘油内酯化合物。[化学式1]在化学式1中，R1和R2各自独立地为2至30个碳原子的脂肪酸残基。此外，本专利技术提供一种用于免疫增强、包含由化学式1表示的二酰基甘油内酯化合物作为有效成分的免疫刺激剂和保健功能食品组合物。另外，本专利技术提供一种增强免疫力的方法，包括向非人类受试者施用包含由化学式1表示的二酰基甘油内酯化合物作为活性成分的免疫刺激剂。专利技术的二酰基甘油内酯化合物是具有免疫增强作用的新型化合物。它增加IL-8(CXCL8)的表达和促进嗜中性粒细胞迁移，从而增强免疫力和抑制感染。附图说明图1是显示由于根据本专利技术的二酰基甘油内酯化合物，细胞中CXCL8(IL-8)表达增加的图。图2是显示根据本专利技术的二酰基甘油内酯化合物的细菌感染抑制作用的图。图3是显示根据本专利技术的二酰基甘油内酯化合物的细菌感染抑制实验的结果的照片。具体实施方式在下文中，将参考附图详细描述本专利技术。本专利技术提供一种由以下化学式1表示的新型二酰基甘油内酯化合物。[化学式1]在化学式1中，R1和R2各自独立地为2至30个碳原子，优选2至20个碳原子的脂肪酸残基。优选地，R1是2至6个碳原子，优选2至3个碳原子的羰基(即，乙酰基或丙酰基)，R2是4至30个碳原子，优选4至20个碳原子的脂肪酸残基。具体地，R1和R2各自独立地为乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基、2-甲基丁酰基、环丙烷羰基、环己烷羰基、己酰基、庚酰基、壬酰基、十二烷酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、亚油酰基(linoleoyl)、油酰基、亚麻酰基(linolenoyl)、二十烷酰基(eicosanoyl)、花生四烯酰基(arachidonoyl)等，优选为乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、环丙烷羰基、2-甲基丁酰基、新戊酰基、棕榈酰基、亚油酰基等。化学式1的化合物是外消旋材料或光活性材料。由化学式1表示的二酰基甘油内酯化合物的优选实例可以包括其中R1或R2为乙酰基的化合物，并且具体实例包括由以下化学式2a和2b表示的化合物。[化学式2a][化学式2b]由化学式1表示的二酰基甘油内酯化合物可以通过以下反应1至4来制备。[反应1]反应1是通过使化学式A表示的化合物与CH2＝CH-CH2-MgX(X为卤素原子)反应而制备由化学式B表示的化合物的反应，其中P1和P2是保护基。保护基可以在脱保护反应期间选择性地被去除，并且每个保护基可以独立地为4-甲氧基苯基、苄基、叔丁基二苯基硅烷等。作为反应溶剂，可以使用有机溶剂，优选可以使用醚性溶剂四氢呋喃、乙醚、二恶烷等。CH2＝CH-CH2-MgX(X为卤素原子，例如Br或Cl，特别是Cl)格氏试剂的当量相对于反应物[A]优选为2至4当量。[反应2]反应2是通过对化学式B的化合物的双键进行羟基化反应来生产由化学式C表示的化合物的反应。作为反应溶剂，相对于化合物[B]的重量，可以使用15至30倍体积，优选20倍体积的四氢呋喃。在反应2中，硼与双键反应(加硼)，然后羟基化反应进行。用于形成环醚的硼烷二甲基硫醚(BMS)的量为1.5至2当量，优选1.6至1.7当量。[反应3]反应3是通过内酯环化反应使化学式C的化合物环化而获得由化学式D表示的化合物的反应。作为反应溶剂，相对于化合物[B]的重量，可以使用3至10倍体积，优选5倍体积的二氯甲烷。用于内酯形成的氯铬酸吡啶盐(C5H6NClCrO3，PCC)的量为9至11当量，优选10当量的化合物[B]。[反应4]反应4是通过将化学式D的化合物脱保护并酯化(脱保护和酯化反应)而获得由化学式1表示的化合物的反应。依次进行一个侧链的选择性脱保护反应和酯化反应。R1和R2如化学式1中所定义。选择性脱保护剂包括硝酸铈铵(CAN)、三氯化硼(MC中1M，BCl3)、四丁基氟化铵(TBAF)等，其量为2至4当量，优选3当量的化合物[D]、[F]。作为溶剂，可以使用由乙腈和纯净水与二氯甲烷组成的混合溶剂，其量相对于化合物[D]的重量为15至30倍，优选24倍。在反应4的酯化反应中，碳本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由以下化学式1表示的二酰基甘油内酯化合物，/n[化学式1]/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180312 KR 10-2018-00288711.一种由以下化学式1表示的二酰基甘油内酯化合物，
[化学式1]



在化学式1中，R1和R2独立地为2至30个碳原子的脂肪酸残基。


2.根据权利要求1所述的二酰基甘油内酯化合物，其中R1和R2独立地选自：乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，新戊酰基，2-甲基丁酰基，环丙烷羰基，环己烷羰基，己酰基，庚酰基，壬酰基，十二烷酰基，肉豆蔻酰基，棕榈酰基，亚油酰基，油酰基，亚油酰基，二十碳酰基和花生四烯酰基。


3.根据权利要求1所述的二酰基甘油内酯化合物，其中所述化学式1的二酰基甘油内酯化合物是由以下化学式2a或化学式2b表示的化合物，
[化学式2a]



[化学式2b]





4.一种制备二酰基甘油内酯的方法，包括以下步骤：
如以下反应1所示，使由化学式A表示的化合物与CH2＝CH-CH2-MgX(X为卤原子)反应，以制备由化学式B表示的化合物，
[反应1]



在反应1中，P1和P2为保护基；
如以下反应2所示，对化学式B的化合物的双键进行羟基化，以得到由化学式C表示的化合物，
[反应2]



在反应2中，P1和P2为保护基；
如以下反应3所示，对化学式C的化合物进行内酯环化反应，以得到由化学式D所示的化合物，
[反应3]

【专利技术属性】
技术研发人员：孙起荣，金载和，尹善瑛，刘畅炫，郑珍善，
申请(专利权)人：株式会社ENZYCHEM生命科学，
类型：发明
国别省市：韩国;KR