含有药物的立即释放片剂和用于形成片剂的方法技术

本公开总体上涉及含有为丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的药物、填充剂和崩解剂的快速释放药物剂量单位片剂，以及用于形成所述片剂的方法。更具体地，本公开涉及含有考比替尼、至少一种填充剂、至少一种润滑剂和至少一种崩解剂的药物剂量单位片剂，以及用于由干法制粒而形成的颗粒制备所述片剂的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有药物的立即释放片剂和用于形成片剂的方法相关申请的交叉引用本申请要求2015年6月30日提交的美国临时申请号62/186,556的优先权权益，所述临时申请以引用的方式整体并入本文背景本专利技术的领域总体上涉及含有药物和赋形剂的药物剂量单位片剂，以及用于形成片剂的方法。在本公开的一些方面，药物是丝裂原活化蛋白激酶MEK1和MEK2的抑制剂。此类MEK抑制剂被指定用于治疗患有具有BRAFV600突变的不可切除或转移性黑素瘤的患者。在本公开的一些特定方面，药物是考比替尼(cobimetinib)([3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯基]{3-羟基-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮杂环丁烷-1-基}甲酮)及其盐。在本公开的又其它特定方面，药物是(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯基]{3-羟基-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮杂环丁烷-1-基}甲酮的结晶半富马酸盐，命名为形式A。立即释放的压缩片剂(例如，囊片)是用于递送药物活性药物的有效形式。压缩片剂通常涉及多个步骤以便将药物活性剂掺入到所述形式中，因为只有某些材料(赋形剂)可适合于压缩。活性药物和赋形剂必须具有恰当的压缩特征诸如流动和可压缩性，以便在压片机保持可操作性、保持形状和形式而不破损，并且在适当的时间范围内溶解在胃肠道中。问题在于，药物、填充剂和崩解剂(赋予快速释放特性)的一些组合具有差的压缩特征，从而呈现出通过干法制粒和片剂压缩方法制备的片剂的机械强度和溶解问题。因此，存在对含有药物、填充剂和崩解剂的改进的片剂组合物以及相关制备方法的需求，所述方法使片剂具有：(1)抵抗破损、破碎和磨损的足够硬度；以及(2)立即释放片剂所需的充分的溶解和崩解特征。专利技术概述在本公开的一些方面，提供一种用于制备药物剂量单位片芯的方法。所述方法包括将粒状药物活性药物、粒内填充剂、粒内崩解剂和粒内润滑剂共混以形成预混物，其中粒状药物活性药物的粒度D[v，0.5]为约25μm至约65μm、约25μ至约50μm、或约30μ至约40μm。通过施加约1kN/cm至约8kN/cm、约2kN/cm至约5kN/cm、或约2kN/cm至约4kN/cm的辊压实力来压实预混物。将压实的预混物进行研磨并筛选以形成颗粒。在本公开的一些特定方面，预混物在间隙宽度为约2mm至约5mm、约2mm至约4mm、约3mm至约5mm、或约4mm至约5mm的至少两个旋转辊之间被压实以形成带状物，并且带状物被研磨并筛选以形成颗粒。通过施加约5kN至约20kN、约14kN至约19kN、约14kN至约18kN、或约8kN至约13kN的制片压缩力将颗粒制片，以形成药物剂量单位片芯。在本公开的一些其它方面，提供一种药物剂量单位片芯。所述片芯包含：(1)约5重量％或更多的粒状药物活性药物；(2)基于药物剂量单位片芯重量，含量为约0.5重量％至约5重量％、约0.5重量％至约3重量％、约1重量％至约3重量％、约1重量％至约2.5重量％、或约1.5重量％至约2重量％的润滑剂；(3)基于药物剂量单位片芯重量，含量为约2重量％至约7重量％、约2重量％至约6重量％、约2重量％至约5重量％、约3重量％至约6重量％、或约3重量％至约5重量％的崩解剂；(4)基于药物剂量单位片芯重量，含量为约60重量％至约78重量％、约65重量％至约78重量％、约65重量％至约77重量％、约70重量％至约77重量％、或约71重量％至约75重量％的填充剂；以及(5)任选地，多至10重量％的粘合剂。在本公开的其它方面，提供一种药物剂量单位片芯。所述片芯包含：(1)18.5重量％的半富马酸考比替尼多晶型物形式A；(2)45.6重量％的微晶纤维素；(3)30.4重量％的一水乳糖；(4)4重量％的交联羧甲基纤维素钠；以及(5)1.5重量％的硬脂酸镁。在本公开的其它方面，提供一种包衣的药物剂量单位片芯。所述包衣片剂包含：(1)17.79重量％的半富马酸考比替尼多晶型物形式A；(2)43.85重量％的微晶纤维素；(3)29.23重量％的一水乳糖；(4)3.84重量％的交联羧甲基纤维素钠；(5)1.45重量％的硬脂酸镁；以及(6)3.85重量％的薄膜包衣。在本公开的其它方面，提供一种用于制备包衣的药物剂量单位片剂的方法。所述方法包括以下步骤：(1)将粒状填充剂组分、第一粒状崩解剂组分和粒状活性药物组分在共混器中合并，并且将所述组分掺混以形成初级预混物；(2)将粒状第一润滑剂组分与初级预混物在共混器中合并，并且将所述第一润滑剂组分和初级预混物掺混以形成成品预混物；(3)将成品预混物干法制粒以形成颗粒；(4)将颗粒和第二粒状崩解剂组分在共混器中合并，并且将所述颗粒和崩解剂组分掺混以形成初级终混物；(5)将第二粒状润滑剂组分和初级终混物在共混器中合并，并且将所述第二润滑剂组分和初级终混物掺混以形成成品终混物；(6)将终混物制片以形成片芯；以及(7)对片芯进行包衣。在本公开的一些方面，将薄膜包衣固体混合物悬浮在水中以形成包衣混合物浆料，并且将片芯用包衣混合物浆料包衣以形成包衣的药物剂量单位片剂。在本公开的再其它方面，提供一种药物产品。所述产品包含：(1)包含考比替尼的第一片剂；以及(2)包含丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(维罗非尼(vemurafenib))或其药学上可接受的盐的第二片剂。第一片剂和第二片剂组成用于同时或依次用于治疗BRAFV600突变阳性的不可切除或转移性黑素瘤的组合制剂。在28天周期的第1-21天施用一个或多个第一片剂以提供总剂量为60mg的考比替尼，并且在28天周期的每天中每天两次施用一个或多个第二片剂以提供总剂量为960mg的维罗非尼。在本公开的又其它方面，上述药物产品用于制造用于治疗BRAFV600突变阳性的不可切除或转移性黑素瘤的药剂。在本公开的其它方面，提供一种试剂盒。所述试剂盒包含：(1)包含考比替尼的第一片剂；以及(2)包含维罗非尼或其药学上可接受的盐的第二片剂。附图简述图1描绘本公开的第一制片方法。图2描绘本公开的第二制片方法。图3是半富马酸考比替尼与微晶纤维素等级PH-101和PH-105组合的压实曲线的图示。图4是本公开的半富马酸考比替尼薄膜包衣片剂在0.1MHCl中的溶解曲线的图示。图5是本公开的半富马酸考比替尼薄膜包衣片剂在pH4.5醋酸盐缓冲液中的溶解曲线的图示。图6是本公开的半富马酸考比替尼薄膜包衣片剂在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶解曲线的图示。图7是本公开的三个批次的半富马酸考比替尼薄膜包衣片剂在pH4.5醋酸盐缓冲液中的溶解曲线的图示。图8是本公开的三种单独配方的半富马酸考比替尼薄膜包衣片剂在pH4.5醋酸盐缓冲液中的溶解曲线的图示。图9是本公开的两种单独配方的半富马酸考比替尼薄膜包衣片剂在pH4.5醋酸盐缓冲液中的溶解曲线的图示。图10是本公开的用不同主压缩力制片的三种配方的半富马酸考比替尼薄膜包衣片剂在pH4.5醋酸盐缓冲液中的溶解曲线的图示。图11示出本公开的第三制片方法。图12A是使用粒度D[v，0.5]为29μm的活性药物制造的片剂的片剂重量变化与含量均匀度的比较图；图12B是使用粒度D[v，0.5本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备药物剂量单位片芯的方法，所述方法包括：(1)将粒状药物活性药物、粒内填充剂、粒内崩解剂和粒内润滑剂共混以形成预混物，其中所述粒状药物活性药物的粒度D[v，0.5]为约25μm至约65μm、约25μm至约50μm、或约30μ至约40μm；(2)通过施加约1kN/cm至约8kN/cm、约2kN/cm至约5kN/cm或约2kN/cm至约4kN/cm的压实力来压实所述预混物；(3)研磨并筛选所述压实的预混物以形成颗粒；以及(4)通过施加约5kN至约20kN、约14kN至约19kN、约14kN至约18kN、或约8kN至约13kN的制片压缩力将所述颗粒制成片剂，以形成所述药物剂量单位片芯。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.30 US 62/186,5561.一种用于制备药物剂量单位片芯的方法，所述方法包括：(1)将粒状药物活性药物、粒内填充剂、粒内崩解剂和粒内润滑剂共混以形成预混物，其中所述粒状药物活性药物的粒度D[v，0.5]为约25μm至约65μm、约25μm至约50μm、或约30μ至约40μm；(2)通过施加约1kN/cm至约8kN/cm、约2kN/cm至约5kN/cm或约2kN/cm至约4kN/cm的压实力来压实所述预混物；(3)研磨并筛选所述压实的预混物以形成颗粒；以及(4)通过施加约5kN至约20kN、约14kN至约19kN、约14kN至约18kN、或约8kN至约13kN的制片压缩力将所述颗粒制成片剂，以形成所述药物剂量单位片芯。2.如权利要求1所述的方法，其中所述预混物在间隙宽度为约2mm至约5mm、约2mm至约4mm、约3mm至约5mm、或约4mm至约5mm的至少两个旋转辊之间被压实以形成带状物，其中所述带状物被研磨并筛选以形成颗粒。3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述药物活性药物的粒度D[v，0.9]为约45μm至约500μm、约45μm至约400μm、约45μm至约300μm、约45μm至约200μm、约45μm至约100μm、约50μm至约60μm、约65μm至约100μm、约45μm至约80μm、约75μm至约100μm。4.如任一前述权利要求所述的方法，其还包括在所述药物剂量单位片芯的表面上施加薄膜包衣。5.如权利要求2至4中任一项所述的方法，其中所述带状物的间隙密度选自：(1)约0.85g/mL至约0.95g/mL和约0.9g/mL至约0.95g/mL；(2)约0.95g/mL至约1.1g/mL、约0.95g/mL至约1.05g/mL、约1g/mL至约1.10g/mL和约1g/mL至约1.05g/mL；以及(3)约1.1g/mL至约1.3g/mL、约1.1g/mL至约1.25g/mL、约1.1g/mL至约1.2g/mL、约1.1g/mL至约1.15g/mL、约1.15g/mL至约1.3g/mL、约1.15g/mL至约1.25g/mL和约1.15g/mL至约1.2g/mL。6.如任一前述权利要求所述的方法，其还包括在制片之前将所述颗粒与粒外崩解剂和粒外润滑剂共混以形成终混物，其中所述终混物被制片。7.如任一前述权利要求所述的方法，其中基于药物剂量单位片芯重量，所述总润滑剂含量为约0.5重量％至约5重量％、约0.5重量％至约3重量％、约1重量％至约3重量％、约1重量％至约2.5重量％、或约1.5重量％至约2重量％。8.如权利要求6或权利要求7所述的方法，其中(1)基于片芯重量，所述粒内润滑剂含量为约0.1重量％至约1重量％、约0.2重量％至约0.75重量％、或约0.25重量％至约5重量％，并且(2)基于片芯重量，所述粒外润滑剂含量为约0.5重量％至约2.5重量％、约0.75重量％至约2.25重量％、约0.75重量％至约2重量％、约1重量％至约1.75重量％、或约1.25重量％至约1.5重量％。9.如任一前述权利要求所述的方法，其中基于药物剂量单位片芯重量，所述总崩解剂含量为约2重量％至约7重量％、约2重量％至约6重量％、约2重量％至约5重量％、约3重量％至约6重量％、或约3重量％至约5重量％。10.如权利要求6至9中任一项所述的方法，其中所述药物剂量单位片芯包含粒内崩解剂和粒外崩解剂，其中(1)基于片芯重量，所述粒内崩解剂含量为约0.1重量％至约3重量％、约0.25重量％至约2.5重量％、约0.25重量％至约2重量％、约0.25重量％至约1.5重量％、约0.25重量％至约1重量％、约0.5重量％至约3重量％、约0.5重量％至约2重量％、约0.5重量％至约1.5重量％、约1重量％至约3重量％、或约1.5重量％至约2.5重量％，并且(2)基于片芯重量，所述粒外崩解剂含量为约0.5重量％至约3重量％、约1重量％至约3重量％、约1.25重量％至约3重量％、约1.25重量％至约2.5重量％、约1.25重量％至约2重量％、约1.25重量％至约1.5重量％、约1.5重量％至约3重量％、或约1.5重量％至约2.5重量％。11.如权利要求10所述的方法，其中所述粒内崩解剂与所述粒外崩解剂的重量比为约1:5、约1:3、约1:1或约2:1。12.如任一前述权利要求所述的方法，其中基于药物剂量单位片芯重量，所述总填充剂含量为约60重量％至约78重量％、约65重量％至约78重量％、约65重量％至约77重量％、约70重量％至约77重量％、或约71重量％至约75重量％。13.如权利要求6至12中任一项所述的方法，其中所述终混物的堆积密度为约0.4g/mL至约0.75g/mL、约0.45g/mL至约0.7g/mL、或约0.5g/mL至约0.65g/mL。14.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述筛网尺寸为约0.5mm至约2.0mm、约0.5mm至约1.5mm、约0.5mm至约1.25mm、约0.75mm至约2.0mm、约0.75mm至约1.5mm、约0.75mm至约1.25mm、或约1mm。15.如权利要求2至14中任一项所述的方法，其中所述粒状药物活性药物的粒度D[v，0.5]为约27μm至约37μm，辊压实间隙力为约2kN/cm，并且所述间隙宽度为约5mm。16.如权利要求2至14中任一项所述的方法，其中所述粒状药物活性药物的粒度D[v，0.5]为约38μm至约65μm，所述辊压实间隙力为约2kN/cm至约4kN/cm，并且所述间隙宽度为约4mm至约5mm。17.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述粒状药物活性药物是半富马酸考比替尼多晶型物形式A。18.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述填充剂包括(1)乳糖或(2)乳糖和微晶纤维素，其中乳糖与微晶纤维素的重量比为约1:1.5至约4:1、约1.25至约4:1、约1:1至约4:1、约1:1至约3:1、约1.5:1至约3:1、或约2:1至约2.5:1。19.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述崩解剂包括羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠及其组合。20.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠及其组合。21.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述预混物还包含粘合剂，基于药物剂量单位片芯重量，总粘合剂含量为约1重量％至约10重量％、约1重量％至约7重量％、约1重量％至约6重量％、或约1重量％至约5重量％。22.如权利要求21所述的方法，其中所述粘合剂包括聚维酮、共聚维酮、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素及其组合。23.如任一前述权利要求所述的方法，其中基于所述片芯的重量，所述粒状药物活性药物含量为至少5重量％、约15重量％至约25重量％、或约20重量％。24.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述药物剂量单位片芯包含：(1)17.6重量％至19.4重量％的半富马酸考比替尼多晶型物形式A；(2)43.3重量％至47.9重量％的微晶纤维素；(3)28.9重量％至31.9重量％的一水乳糖；(4)3.8重量％至4.2重量％的交联羧甲基纤维素钠；以及(5)1.4重量％至1.6重量％的硬脂酸镁。25.一种药物剂量单位片芯，所述片芯包含：(1)约5重量％或更多的粒状药物活性药物；(2)基于所述药物剂量单位片芯重量，含量为约0.5重量％至约5重量％、约0.5重量％至约3重量％、约1重量％至约3重量％、约1重量％至约2.5重量％、或约1.5重量％至约2重量％的润滑剂；(3)基于所述药物剂量单位片芯重量，含量为约2重量％至约7重量％、约2重量％至约6重量％、约2重量％至约5重量％、约3重量％至约6重量％、或约3重量％至约5重量％的崩解剂；(4)基于所述药物剂量单位片芯重量，含量为约60重量％至约78重量％、约65重量％至约78重量％、约65重量％至约77重量％、约70重量％至约77重量％、或约71重量％至约75重量％的填充剂；以及(5)任选地，多至10重量％的粘合剂。26.如权利要求25所述的药物剂量单位片芯，其中所述粒状药物活性药物是半富马酸考比替尼多晶型物形式A。27.如权利要求25或权利要求26所述的药物剂量单位片芯，其中基于所述片芯的重量，所述粒状药物活性药物含量为约15重量％至约25重量％、或约20重量％。28.如任一前述权利要求所述的药物剂量单位片芯，其中所述粒状药物活性药物的粒度D[v，0.5]为约25μm至约65μm、约25μ至约50μm、或约30μ至约40μm。29.如任一前述权利要求所述的药物剂量单位片芯，其中所述粒状药物活性药物的粒度D[v，0.9]为约45μm至约500μm、约45μm至约400μm、约45μm至约300μm、约45μm至约200μm、约44μm至约100μm、约50μm至约60μm、约65μm至约100μm、约45μm至约80μm、或约75μm至约100μm。30.如权利要求25至29中任一项所述的药物剂量单位片芯...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·科塔里，P·曼迪克，A·莫雷尔，H·雷扎伊，
申请(专利权)人：基因泰克公司，
类型：发明
国别省市：美国,US