一种提高盐酸右美托咪定注射液稳定性的处理方法及盐酸右美托咪定注射液技术

本发明专利技术公开了一种提高盐酸右美托咪定注射液稳定性的处理方法及盐酸右美托咪定注射液，该处理方法包括如下步骤：在氮气保护下，将配制好的盐酸右美托咪定注射液经微孔滤芯过滤，冷却至35‑40℃，装入内表面修饰有活性基团的玻璃瓶中，灭菌即可；其中，所述活性基团为氨基、巯基、羧基、酸酐中的一种或多种。采用该方法处理后，不用在盐酸右美托咪定注射液中添加任何辅料即可提高其稳定性，避免了辅料对注射液造成的不利影响。

A method to improve the stability of Dexmedetomidine Hydrochloride Injection and Dexmedetomidine Hydrochloride Injection

The invention discloses a processing method for improving the stability of Dexmedetomidine Hydrochloride Injection and a Dexmedetomidine Hydrochloride Injection. The method comprises the following steps: under the protection of nitrogen gas, the prepared Dexmedetomidine Hydrochloride Injection is filtered through a microporous filter core to be cooled to 35 40 degrees C and loaded into the inner surface to be modified to be active. In the glass bottle of the group, sterilization can be carried out; wherein, the active group is one or more kinds of amino, mercapto, carboxyl and anhydride. After using this method, the stability can be improved without adding any auxiliary materials in Dexmedetomidine Hydrochloride Injection, and the adverse effects on the injection can be avoided.

【技术实现步骤摘要】
一种提高盐酸右美托咪定注射液稳定性的处理方法及盐酸右美托咪定注射液
本专利技术属于医药
，具体涉及一种提高盐酸右美托咪定注射液稳定性的处理方法及盐酸右美托咪定注射液。
技术介绍
盐酸右美托咪定是一高选择性的α2-肾上腺素受体激动剂，具有镇静催眠、抗焦虑、镇痛、阻滞交感神经的作用，是一种有效的镇静、镇痛，麻醉辅助药物。盐酸右美托咪定最早由美国雅培与芬兰奥利安公司共同研制成功，目前已在全球30多个国家和地区上市销售，2012全球销售额达2.56亿美元，增长率高达96.8％，全球销售额增长非常迅速。该药提供了独特的镇静类型即“保留意识的镇静”，并能减少术中麻醉、镇痛药物的用量，有效抑制围麻醉期的应激状态，改善患者血液动力学，且没有明显的呼吸抑制，同时可以预防术后恶心呕吐及寒战，并对神经、心脏和肾脏保护具有潜在的益处。盐酸右美托咪定注射液通过盐酸右美托咪定和氯化钠配制而成，该注射液容易受pH值和金属离子的影响使得性质很不稳定，现有技术多是通过添加金属离子络合剂、抗变色组合物、pH缓冲溶液等辅料来保证药物的稳定性。由于盐酸右美托咪定注射液在临床应用时直接进入体内，吸收快、作用迅速，并且该药物主要应用于全身麻醉的手术患者，该类患者身体极为虚弱，对辅料可能产生的危害更为敏感，故盐酸右美托咪定注射液对辅料的用量、安全级别、种类等的要求更为严格，一旦辅料出现质量问题，就会迅速对机体产生不可逆的损伤，危害程度很大。因此急需研制一种不添加任何辅料即具有稳定性的盐酸右美托咪定注射液。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术提供了一种不添加任何辅料即能提高盐酸右美托咪定注射液稳定性的处理方法及盐酸右美托咪定注射液。本专利技术是通过以下技术方案实现的：一种提高盐酸右美托咪定注射液稳定性的处理方法，其特征在于，包括如下步骤：在氮气保护下，将配制好的盐酸右美托咪定注射液经微孔滤芯过滤，冷却至35-40℃，装入内表面修饰有活性基团的玻璃瓶中，灭菌即可；其中，所述活性基团为氨基、巯基、羧基、酸酐中的一种或多种。盐酸右美托咪定注射液中含有的金属离子会使其出现异物、颜色加深、有关物质升高等问题，从而影响盐酸右美托咪定注射液的稳定性。本专利技术基于金属离子很容易与氨基、巯基、羧基配位形成配合物的特点，通过对玻璃瓶的内表面进行处理，使之内表面带上可与金属离子配位的活性基团，即可把注射液中的金属离子吸附到玻璃表面，由此可以减少盐酸右美托咪定注射液中的金属离子含量，保证产品的质量稳定。本专利技术的活性基团可为氨基、巯基、羧基或酸酐，优选酸酐，因为酸酐容易在水溶液中发生水解形成二羧酸，与带有一个羧酸的活性基团相比，配位能力更强。而且，羧基与氨基和巯基相比，可与更多类型的金属离子配位。由于每种活性基团与金属离子的配位能力不同，比如巯基和重金属离子的配位能力大于氨基和羧基，因此本专利技术的玻璃瓶可用多种活性基团修饰，由此可更加彻底的去除注射液中的金属离子。进一步的，所述盐酸右美托咪定注射液的配制方法如下：取配制量40％(体积百分比)的注射用水，注射用水的温度为70-80℃，加入处方量的氯化钠，搅拌至溶解；再加入处方量的盐酸右美托咪定，搅拌至溶解，加注射用水至全量，搅拌20-35min。进一步的，在盐酸右美托咪定注射液配制之前，还包括用注射用水对配制罐和管道进行密闭循环处理的步骤，循环处理温度为70-80℃，循环处理时间为20-30min。该步骤可以保证配制容器的清洁度。进一步的，所述内表面修饰有活性基团的玻璃瓶为硅烷化的玻璃瓶，所述硅烷化的玻璃瓶是通过将玻璃瓶浸渍于带有活性基团的硅烷化试剂中，进行硅烷化反应而得。具体的，本专利技术采用带有氨基、巯基、羧基或酸酐的硅烷化试剂与玻璃瓶内表面发生硅烷化反应，从而把上述活性基团修饰到玻璃瓶内表面。具体是将玻璃瓶浸渍于硅烷化试剂的丙酮溶液中或在玻璃瓶内加入硅烷化试剂的丙酮溶液，硅烷化试剂的体积分数为2-10％。与金属离子配位的活性基团是通过化学键连接到玻璃瓶上的，结合力更强，不容易脱落到药液中，而且本专利技术避免了在药液中直接加入金属络合剂。也就是说，不用在药液中加入辅料即可完成金属离子的去除，因此可以避免辅料对药液的稳定性的影响。可以理解的是，本专利技术所指的辅料并不包括氯化钠，氯化钠是制备药液时常规加入的渗透压调节剂，并不属于本专利技术所述辅料的范畴。在本专利技术中，硅烷化试剂具体可列举出：3-三乙氧基-丙基琥珀酸酐硅烷(CAS：93624-68-3)，3-氨丙基三乙氧基硅烷(CAS：919-30-2)、3-氨丙基三甲氧基硅烷、3-巯丙基三甲氧基硅烷(CAS:4420-74-0)、3-巯丙基三乙氧基硅烷(CAS:14814-09-6)。进一步的，所述硅烷化反应的温度为10-40℃，时间为0.5-4h。采用上述温度和时间有利于硅烷化反应的进行，提高硅烷化反应的效果，使玻璃瓶内表面的硅烷化反应更完全。进一步的，在玻璃瓶进行硅烷化反应之前，还包括对玻璃瓶内表面进行预处理使之羟基化的过程。通过预处理过程将玻璃瓶内表面吸附的有机分子去除，使玻璃瓶内表面暴露出羟基，以利于下一步的硅烷化反应。进一步的，所述预处理的过程为：将玻璃瓶浸渍于Piranha溶液中，室温处理30min，然后水洗、干燥。Piranha溶液中H2SO4∶H2O2体积比＝70∶30，室温处理30min，再用大量水淋洗，然后烘干即可得到内表面羟基化的玻璃瓶。进一步的，在玻璃瓶进行硅烷化反应之后，还包括将硅烷化的玻璃瓶依次用丙酮和去离子水清洗、干燥的过程。硅烷化反应后，先用丙酮将表面残留的硅烷化试剂清洗掉，再用去离子水清洗，然后烘干，得到硅烷化的玻璃瓶。进一步的，所述注射用水为充氮处理后的注射用水。本专利技术所用的注射用水为充氮处理后的注射用水，使得注射用水中的氧气含量减少，避免配制的盐酸右美托咪定注射液被氧化而变质。进一步的，所述过滤具体为：将配制好的盐酸右美托咪定注射液先经0.45μm微孔滤芯，再经0.22μm微孔滤芯过滤。进一步的，所述微孔滤芯为聚醚砜微孔滤芯。通过微孔滤芯的除菌过滤，提高药液的无菌保证水平。进一步的，所述玻璃瓶为中硼硅玻璃瓶。由于中硼硅玻璃瓶化学稳定性、热稳定性较好，钠钾含量较少，耐水性好，对药物的pH、酸碱度，澄清度、稳定性等各种指标都非常好。但是中硼硅玻璃瓶硬度较大，在加工时，软化点温度较高而使拉长工艺温度较高，促使钠钾离子向表面富集生成氧化钠和氧化钾，在高温灭菌时，H+活性明显增加，使氧化钠、氧化钾生成氢氧化钠和氢氧化钾而增加在水中溶解度，导致pH值增加。硫化处理是针对中性硼硅玻璃表面进行加工，将不溶性氧化钠和氧化钾硫化处理生成溶于水的硫酸钠或硫酸钾，在玻璃瓶清洗时被冲洗干净，产品在高温灭菌后pH值增加范围不会超过0.3，保证盐酸右美托咪定注射液在灭菌前后和长期储存过程中pH值不会出现显著变化，保持稳定。本专利技术采用的中硼硅玻璃瓶可以为硫化处理后的中硼硅玻璃瓶，也可以为未经硫化处理的中硼硅玻璃瓶。即使中硼硅玻璃瓶是未经硫化处理后的玻璃瓶，在玻璃瓶预处理过程中，采用的Piranha溶液中含有H2SO4，也可以与玻璃瓶内的氧化钠和氧化钾反应生成硫酸钠和硫酸钾，硫酸钠和硫酸钾随后被水清洗干净，使玻璃内表面耐水性增加，由此使得本专利技术的盐酸右美托咪定注射液在灭菌前后和长本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种提高盐酸右美托咪定注射液稳定性的处理方法，其特征在于，包括如下步骤：在氮气保护下，将配制好的盐酸右美托咪定注射液经微孔滤芯过滤，冷却至35‑40℃，装入内表面修饰有活性基团的玻璃瓶中，灭菌即可；其中，所述活性基团为氨基、巯基、羧基、酸酐中的一种或多种。

【技术特征摘要】
1.一种提高盐酸右美托咪定注射液稳定性的处理方法，其特征在于，包括如下步骤：在氮气保护下，将配制好的盐酸右美托咪定注射液经微孔滤芯过滤，冷却至35-40℃，装入内表面修饰有活性基团的玻璃瓶中，灭菌即可；其中，所述活性基团为氨基、巯基、羧基、酸酐中的一种或多种。2.根据权利要求1所述的处理方法，其特征在于，所述盐酸右美托咪定注射液的配制方法如下：取配制量40％的注射用水，注射用水的温度为70-80℃，加入处方量的氯化钠，搅拌至溶解；再加入处方量的盐酸右美托咪定，搅拌至溶解，加注射用水至全量，搅拌20-35min。3.根据权利要求1所述的处理方法，其特征在于，所述内表面修饰有活性基团的玻璃瓶为硅烷化的玻璃瓶，所述硅烷化的玻璃瓶是通过将玻璃瓶浸渍于带有活性基团的硅烷化试剂中，进行硅烷化反应而得。4.根据权利要求3...

【专利技术属性】
技术研发人员：狄彩霞，王振国，康月菊，郭良，胡菲，李晓林，张俊燕，姚春虎，费晖娟，高凯丽，
申请(专利权)人：石药银湖制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山西,14