一种卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物及其晶型和制备方法技术

本发明专利技术提供了一种式(A)所示化合物及其制备方法。本发明专利技术还提供了式(A)所示化合物的晶型Ⅰ，该晶型为正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为

【技术实现步骤摘要】
一种卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物及其晶型和制备方法
本专利技术涉及一种卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物及其晶型和制备方法。
技术介绍
多取代吡喃类化合物，尤其是基于吡喃并环骨架的多取代化合物广泛存在于具有生理活性的天然产物或医药中间体中，对此类化合物的取代基修饰、结构类似物的衍生化以及进一步生物学活性再评价成为了研究热点。Huynh等(T.H.V.Huynh，I.Shim，H.Bohr，B.Abrahamsen，B.Nielsen，A.A.Jensen，L.Bunch，J.Med.Chem.2012,55,5403-5412.)报道了如下所示的一系列用作EAAT1-选择性抑制剂的吡喃并环骨架的多取代化合物。CN105541853A公开了如下所示的用作杀菌剂的多取代基类型的γ-吡喃并吡咯烷酮化合物。目前并未见关于本专利技术卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物的报道。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术提供了一种卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物及其晶型和制备方法。本专利技术提供了一种如式(A)所示的卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物：本专利技术提供了上述化合物的方法，它包括以下步骤：(1)取苯甲胺与丙烯酸乙酯，于25±2℃，在乙醇中反应16±2h后，加入草酸二乙酯、乙醇钠，于90±2℃反应后，即得式(1-5)所示化合物；(2)取式(1-5)所示化合物与噻吩甲醛，在90±3℃反应即得式(1)所示化合物，(3)取式(1)所示化合物与α-氯代苯丙醛，以氯苯为溶剂，式(3)所示方酰胺为催化剂，在25±3℃下反应，即得式(A)化合物。进一步地，步骤(1)中，苯甲胺、丙烯酸乙酯、草酸二乙酯和乙醇钠的摩尔比为1：1：1：1.5；步骤(2)中，式(1-5)所示化合物与噻吩甲醛的摩尔比为1:1；步骤(3)中，式(1)所示化合物与α-氯代苯丙醛以及方酰胺的摩尔比为10:30:1。本专利技术还提供了一种式(A)所示化合物的晶型Ⅰ，该晶型为正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为α＝90°,β＝90°,γ＝90°,Z＝4，进一步地，所述晶型的密度为1.306g/cm3。进一步地，所述晶型的熔点为94-96℃。进一步地，所述晶型中式(A)化合物的ee值大于99％。本专利技术还提供了上述晶型Ⅰ的制备方法，它包括如下步骤：取式(A)所示化合物，在25±3℃下，于乙酸乙酯-石油醚体系中缓慢挥发结晶，即得晶型I；所述乙酸乙酯-石油醚体系中，石油醚的含量为60-70％V/V。本专利技术还提供了上述式(A)化合物或其晶型在制备抗肿瘤药物中的用途，所述肿瘤为乳腺癌、黑色素瘤。本专利技术还提供了一种药物组合物，它是以上述式(A)化合物或其晶型为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助成分制备成药学上常用的制剂。试验结果表明：本专利技术成功制备得到了卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物及其晶型，并且本专利技术化合物或其晶型具有抗肿瘤活性，并且引湿性增加不明显，稳定性良好，为后期产品运输、贮藏或者制剂过程提供了极大地便利。显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。附图说明图1为本专利技术晶型Ⅰ的立体结构投影图。具体实施方式本专利技术具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。C1-C3的烷基是指甲基、乙基、丙基。化合物结构式中的Et表示乙基，Me表示甲基，Bn表示苄基。实施例1、本专利技术化合物的制备①取一只150mL的圆底烧瓶，分别量取30mmol量的苯甲胺，10mL的无水乙醇，及等当量的丙烯酸乙酯，室温下搅拌16h。称取苯甲胺1.0倍当量的草酸二乙酯，和1.5倍当量的乙醇钠加入第一步的反应液中，并补加10mL无水乙醇，将体系移至90℃的油浴锅中回流反应1h。后处理：真空旋干反应液中的无水乙醇，冷却至室温后加入70mL去离子水，再加入浓盐酸调节体系pH＝1，此时体系放热，故移至冰浴中冷却，此时有黄白色固体析出。倾倒上清液，干燥即得式1-5所示化合物。②将36mmol的式1-5所示化合物、36mmol量的噻吩甲醛、112.5ml20％HCl溶液加入到55ml无水乙醇中，90℃下反应4h，降温至25±2℃，过滤得残余物，加入乙酸乙酯，90℃下放置至溶液澄清，冷却至25±2℃，析出得式(1)所示化合物。③以α-氯代苯丙醛(0.3mmol)和式(1)所示化合物(0.1mmol)为原料，依次加入反应试管，加入1ml氯苯做溶剂以及式(3)所示奎宁定方酰胺催化剂(0.01mmol)。在室温下反应16h，使用薄层色谱监测反应，待反应完成后，浓缩溶剂，得到的粗产品使用柱层析纯化，使用石油醚：二氯甲烷：乙酸乙酯＝4：4：1分离，即得式(A)所示化合物，白色固体，产率95％，dr值90：10，ee值99％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.92(s,1H),7.37–7.16(m,11H),7.10–6.97(m,2H),5.38(d,J＝2.4Hz,1H),4.81(d,J＝14.8Hz,1H),4.70(s,1H),4.45(d,J＝14.8Hz,1H),3.70(d,J＝18.8Hz,1H),3.52(d,J＝18.8Hz,1H),3.34(d,J＝14.0Hz,1H),2.88(d,J＝14.0Hz,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):166.7,141.8,136.4,136.3,134.4,131.3,129.7,128.8,128.3,128.1,127.8,127.1,126.5,126.4,121.8,96.0,69.9,48.2,46.8,43.1,42.6.HRMS(ESI):m/zcalculatedforC25H22ClNO3S+Na+:474.0901,found:474.0907.实施例2、本专利技术晶型的制备取实施例1制备得到的式(A)化合物，在25℃下，于乙酸乙酯-石油醚(30％：70％v/v)体系中缓慢挥发结晶，即得晶型I，ee值>99％，该晶型的立体结构投影图见图1，该晶型通过单晶衍射，其晶体结构数据如下：单晶X射线衍射条件为：辐射于295K的温度下收集单晶的X射线衍射数据。光源：铜靶；波长：表1晶体结构数据实施例3、本专利技术晶型的制备取实施例1制备得到的式(A)化合物，在25℃下，于乙酸乙酯-石油醚(40％：60％v/v)体系中缓慢挥发结晶，即得本专利技术的晶型I。以下通过试验例来说明本专利技术的有益效果。试验例1、抗肿瘤研究1、实验肿瘤细胞株人乳腺癌MB468细胞株、人乳腺癌SKBR3细胞株、人乳腺癌MB231细胞株、小鼠黑色素瘤A375细胞株均由四川大学生物治疗国家重点实验室提供，以上肿瘤细胞均冻存于四川大学生物治疗国家重点实验室。2、实验方法2.1细胞的准备及处理4种肿瘤细胞均培养于含10％灭活新生小牛血清的RPMI-1640培养液，37℃、5％CO2培养箱中生长至80％细胞融合，用0.1％胰酶溶液消化，制成单细胞悬液，调整细胞浓度为5×104个/mL，均本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式(A)所示的卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物：

【技术特征摘要】
1.一种如式(A)所示的卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物：2.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于：它包括以下步骤：(1)取苯甲胺与丙烯酸乙酯，于25±2℃，在乙醇中反应16±2h后，加入草酸二乙酯、乙醇钠，于90±2℃反应后，即得式(1-5)所示化合物；(2)取式(1-5)所示化合物与噻吩甲醛，在90±3℃反应即得式(1)所示化合物，(3)取式(1)所示化合物与α-氯代苯丙醛，以氯苯为溶剂，式(3)所示方酰胺为催化剂，在25±3℃下反应，即得式(A)化合物。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，苯甲胺、丙烯酸乙酯、草酸二乙酯和乙醇钠的摩尔比为1：1：1：1.5；步骤(2)中，式(1-5)所示化合物与噻吩甲醛的摩尔比为1:1；步骤(3)中，式(1)所示化合物与α-氯代苯丙醛以及方酰胺的摩尔比为10:30:1。4.一种式(A)所示化合物的晶型Ⅰ，其特征在于：该晶型为正交晶系，空...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈旭东，李俊龙，李强，周亮，戴青松，李青竹，张翔，曾荣，冷海军，刘悦，杨开川，张鹰，刘宇，
申请(专利权)人：成都大学，
类型：发明
国别省市：四川,51