合成细胞周期检测点激酶1抑制剂的方法技术

本发明专利技术公开了一种合成6‑氨基‑1,4‑二氢‑4‑(3,4‑二羟苯基)‑3甲基‑吡喃[2,3‑c]吡唑‑5‑腈的方法，按照下述步骤进行：将水合肼、乙酰乙酸乙酯和催化剂分散均匀后，加入3,4‑二羟基苯甲醛、丙二腈和溶剂，在室温20～25℃且持续搅拌条件下反应，本发明专利技术的方法步骤简单，通过一锅反应可以一步直接得到目标产物——细胞周期检测点激酶1抑制剂；另外，反应条件温和，不需要高温加热；反应时间短，基本无废液产生。此外，本发明专利技术方法的反应后处理简单：反应结束后，通过简单的过滤，即可将使初产品和溶剂与催化剂分离，初产品通过重结晶提纯，催化剂保留在滤液中，可循环套用。

Method for synthesizing cell cycle checkpoint kinase 1 inhibitors

The invention discloses a method for synthesizing 6 amino acids, two hydrogen peroxide 4 (3,4 dihydroxyphenyl), 3 methyl pyran [2,3 c] pyrazole 5 nitrile, according to the following steps: after dispersing hydrazine, ethyl acetoacetate and catalyst, 3,4 two hydroxybenzaldehyde, propylene two nitrile and solvent are added at room temperature 20~25. The method of the invention is simple, and the target product can be directly obtained by one pot reaction, the cell cycle detection point kinase 1 inhibitor can be directly obtained by one pot reaction. In addition, the reaction conditions are mild, no high temperature heating is needed, the reaction time is short, and the basic waste liquid is produced. In addition, the reaction post treatment of the method is simple: after the end of the reaction, the initial product and the solvent can be separated from the catalyst by simple filtration, the initial product is purified by recrystallization, and the catalyst is kept in the filtrate and can be circularly used.

【技术实现步骤摘要】
合成细胞周期检测点激酶1抑制剂的方法
本专利技术属于有机合成
，涉及一种合成细胞周期检测点激酶1抑制剂的方法,具体涉及一种合成6-氨基-1,4-二氢-4-(3,4-二羟苯基)-3甲基-吡喃[2,3-c]吡唑-5-腈的方法。
技术介绍
细胞周期检测点激酶1抑制剂(checkpointkinase1，Chk1)可有效抑制癌细胞的侵袭能力，与DNA损伤试剂联用具有良好的抗肿瘤疗效。一些DNA损伤试剂，例如：多柔比星、多西他赛、依托泊苷、喜树碱等，具有良好的癌细胞杀伤作用，已成为临床应用的一类重要抗癌药，但这类试剂对正常细胞也有毒性，选择性较差。Chk1抑制剂与DNA损伤试剂联用可提高DNA损伤试剂对癌细胞的灵敏度，对肿瘤细胞具有选择性。细胞周期检查点激酶1抑制剂会有更广阔的发展前景，为癌症的治疗发挥更重要的作用。目前制备上述细胞周期检测点激酶1化合物的方法主要有：在超声条件下，分子筛催化，超声条件下回流反应；另外用纳米材料TiO2也能催化这一反应的进行；有报道P2O5/SiO2，H3PO4/Al2O3，硫酸纤维素，淀粉硫酸都能催化这一反应的进行；利用5-乙酯基-2-氨基-4-芳基-3-氰基-6-甲基-四氢吡喃作原料，在微波和超声条件下，也能够合成得到这一化合物；硅胶60也能较好的催化这一反应的进行；三苯甲基氯在加热条件下也能够催化这一反应。尽管对于这类化合物已经有上述一些合成方法，但这些合成方法需要使用超声或微波才能达到缩短反应时间的目的，否则需要加热回流这样较高的反应温度。鉴于细胞周期检测点激酶1抑制剂这一化合物的重要用途，发展一种操作过程简单，绿色环保，反应时间短，产率高的合成方法是非常有必要的。(Foloppe,N.；Fisher,L.M.；Howes,R.；Potter,A.；Robertson,A.G.S.；Surgenor,A.E.IdentificationofchemicallydiverseChk1inhibitorsbyreceptor-basedvirtualscreening.Bioorg.Med.Chem.2006,14,4792–4802.Powell,S.N.；Defrank,J.S.；Connell,P.；Eogan,M；Preffer,F.Differentialsensitivityofp53(-)andp53(+)cellstocaffeine-inducedradiosensitizationandoverrideofG2delay.CancerRes，1995，55(8):1643-1648.)
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种更加简便高效的合成细胞周期检测点激酶1抑制剂的方法，该方法收率高，操作简便，反应时间短，利用“一锅法”四组分反应，污染少，更具原子经济性，后处理简单，生产成本低，而且反应产率极高，基本为定量反应。本专利技术的目的是通过下述技术方案予以实现的。一种合成6-氨基-1,4-二氢-4-(3,4-二羟苯基)-3甲基-吡喃[2,3-c]吡唑-5-腈的方法，按照下述步骤进行：将水合肼、乙酰乙酸乙酯和催化剂分散均匀后，加入3,4-二羟基苯甲醛、丙二腈和溶剂，在室温20～25℃且持续搅拌条件下反应，其中，所述水合肼、乙酰乙酸乙酯和催化剂的物质的量的比为1:(1～1.5)：(0.1～0.15)；所述3,4-二羟基苯甲醛和丙二腈的物质的量的比为1:(1～1.5)，所述催化剂为1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷醋酸盐、1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷溴酸盐、1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷硫酸氢盐、1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷盐酸盐或1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐。在上述技术方案中，所述溶剂为水合肼、乙酰乙酸乙酯、3,4-二羟基苯甲醛、丙二腈和催化剂提供溶解和均匀分散的氛围，选择乙腈、甲醇、正己烷和乙醇中的一种或几种。在上述技术方案中，所述3,4-二羟基苯甲醛的物质的量和所述溶剂的体积比为1：(0.3～1)，所述物质的量的单位为mmol，所述体积的单位为ml。在上述技术方案中，将水合肼、乙酰乙酸乙酯和催化剂在60～80℃持续搅拌至少5分钟，以实现分散均匀；优选将水合肼、乙酰乙酸乙酯和催化剂在60～80℃持续搅拌，在5分钟后加入3,4-二羟基苯甲醛、丙二腈和溶剂。在上述技术方案中，将水合肼、乙酰乙酸乙酯和催化剂分散均匀后，自然冷却至室温20～25℃，加入3,4-二羟基苯甲醛、丙二腈和溶剂，在室温20～25℃且持续搅拌条件下反应。在上述技术方案中，采用薄层色谱法检测反应进行的程度来确定反应时间，优选至少20min，更加优选20—80min。在上述技术方案中，所述水合肼、乙酰乙酸乙酯和催化剂的物质的量的比为1:(1～1.2)：(0.1～0.12)。在上述技术方案中，所述3,4-二羟基苯甲醛、丙二腈的物质的量的比为1:(1～1.2)。在上述技术方案中，所述3,4-二羟基苯甲醛的物质的量和所述溶剂的体积比为1：(0.5～0.8)。如下所示的离子液体作为催化剂在制备6-氨基-1,4-二氢-4-(3,4-二羟苯基)-3甲基-吡喃[2,3-c]吡唑-5-腈中的应用：1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷醋酸盐1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷溴酸盐1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷硫酸氢盐1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷盐酸盐1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐相比于现有技术，本专利技术的方法步骤简单，通过一锅反应可以一步直接得到目标产物——细胞周期检测点激酶1抑制剂；另外，反应条件温和，不需要高温加热；反应时间短，基本无废液产生。此外，本专利技术方法的反应后处理简单：反应结束后，通过简单的过滤，即可将使初产品和溶剂与催化剂分离，初产品通过重结晶提纯，催化剂保留在滤液中，可循环套用。附图说明图1为本专利技术的方法所合成的6-氨基-1,4-二氢-4-(3,4-二羟苯基)-3甲基-吡喃[2,3-c]吡唑-5-腈的核磁共振氢谱；图2为本专利技术的方法所合成的6-氨基-1,4-二氢-4-(3,4-二羟苯基)-3甲基-吡喃[2,3-c]吡唑-5-腈的核磁共振碳谱。具体实施方式在本专利技术的具体实施方式中，合成所涉及的试剂以及药品为商业途径购买，均购买自天津试剂六厂，药品纯度均为分析纯，试剂和药品都是直接使用，没有经过任何前处理。本专利技术的方法全程持续搅拌，搅拌所使用的电磁加热搅拌器的型号为NUOVAII(美国特马兰公司)；旋转蒸发仪的型号为RE-2000A(巩义市予华仪器责任有限公司)。核磁共振仪器型号：BrukerAV-400spectrometer，400MHz，DMSO-d6。在本专利技术的具体实施方式中，物质的量的单位为mmol，体积的单位为ml。过滤通过玻璃沙芯漏斗(型号：G120～30um)。具体实施方式中所涉及催化剂以及该催化剂的结构式分别如下：1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷醋酸盐1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷溴酸盐1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷硫酸氢盐1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷盐酸盐1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐合成6-氨基-1,4-二氢-4-(3,4-二羟苯基)-3甲基-吡喃[2,3-c]吡唑-5-腈的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成6‑氨基‑1,4‑二氢‑4‑(3,4‑二羟苯基)‑3甲基‑吡喃[2,3‑c]吡唑‑5‑腈的方法，其特征在于，按照下述步骤进行：将水合肼、乙酰乙酸乙酯和催化剂分散均匀后，加入3,4‑二羟基苯甲醛、丙二腈和溶剂，在室温20～25℃且持续搅拌条件下反应，其中，所述水合肼、乙酰乙酸乙酯和催化剂的物质的量的比为1:(1～1.5)：(0.1～0.15)；所述3,4‑二羟基苯甲醛和丙二腈的物质的量的比为1:(1～1.5)，所述催化剂为1,4‑二氮双环[2.2.2]辛烷醋酸盐、1,4‑二氮双环[2.2.2]辛烷溴酸盐、1,4‑二氮双环[2.2.2]辛烷硫酸氢盐、1,4‑二氮双环[2.2.2]辛烷盐酸盐或1,4‑二氮双环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐。

【技术特征摘要】
1.一种合成6-氨基-1,4-二氢-4-(3,4-二羟苯基)-3甲基-吡喃[2,3-c]吡唑-5-腈的方法，其特征在于，按照下述步骤进行：将水合肼、乙酰乙酸乙酯和催化剂分散均匀后，加入3,4-二羟基苯甲醛、丙二腈和溶剂，在室温20～25℃且持续搅拌条件下反应，其中，所述水合肼、乙酰乙酸乙酯和催化剂的物质的量的比为1:(1～1.5)：(0.1～0.15)；所述3,4-二羟基苯甲醛和丙二腈的物质的量的比为1:(1～1.5)，所述催化剂为1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷醋酸盐、1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷溴酸盐、1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷硫酸氢盐、1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷盐酸盐或1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂为水合肼、乙酰乙酸乙酯、3,4-二羟基苯甲醛、丙二腈和催化剂提供溶解和均匀分散的氛围，选择乙腈、甲醇、正己烷和乙醇中的一种或几种。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述3,4-二羟基苯甲醛的物质的量和所述溶剂的体积比为1：(0.3～1)，所述物质的量的单位为mmol，所述体积的单位为ml。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，将水合肼、乙酰乙酸乙酯和催化剂在60～80℃持续搅拌至少5分钟，以实现分散均匀；优选将水合...

【专利技术属性】
技术研发人员：于雅琴，张轶博，
申请(专利权)人：天津师范大学，
类型：发明
国别省市：天津,12