一种卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种如式(Ⅰ)所示的卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物或其晶型，其中，X为氟、氯、溴、碘；L1为无或乙烯基；环A为萘环、苯环、噻吩环；R1为苄基、C1‑C8的烷基或(CH2)n‑O‑Bn；n为1～5的整数；R2为苄基、烯丙基、对甲氧苄基；R3、R4分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、C1‑C3的烷基、硝基、甲氧基。本发明专利技术还提供了上述化合物或其晶型的制备方法。本发明专利技术的化合物制备方法简便、反应温和、收率高，并且具有一定的抗肿瘤活性，具有广阔的市场应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物及其制备方法和用途
本专利技术涉及一种卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物及其制备方法和用途。
技术介绍
多取代吡喃类化合物，尤其是基于吡喃并环骨架的多取代化合物广泛存在于具有生理活性的天然产物或医药中间体中，对此类化合物的取代基修饰、结构类似物的衍生化以及进一步生物学活性再评价成为了研究热点。Huynh等(T.H.V.Huynh，I.Shim，H.Bohr，B.Abrahamsen，B.Nielsen，A.A.Jensen，L.Bunch，J.Med.Chem.2012,55,5403-5412.)报道了如下所示的一系列吡喃并环骨架的多取代化合物作为EAAT1-选择性抑制剂的用途。CN105541853A公开了如下所示的多取代基类型的γ-吡喃并吡咯烷酮化合物，此类化合物具有良好的抗菌活性。目前还未见报道本专利技术所示结构的卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物。
技术实现思路
为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物及其制备方法和用途。本专利技术首先提供了一种如式(Ⅰ)所示的卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物或其晶型：其中，X为氟、氯、溴、碘；L1为无或乙烯基；环A为萘环、苯环、噻吩环；R1为苄基、C1-C8的烷基或(CH2)n-O-Bn；n为1～5的整数；R2为苄基、烯丙基、对甲氧苄基；R3、R4分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-C3的烷基、硝基、甲氧基。进一步地，上述化合物为如下化合物之一：本专利技术还提供了上述化合物或其晶型的制备方法，包括以下步骤：(1)取式(1-1)所示化合物与式(1-2)所示丙烯酸乙酯，于25±2℃，在乙醇中反应16±2h后，加入式(1-4)所示草酸二乙酯、乙醇钠，于90±2℃反应后，即得式(1-5)所示化合物；(2)取式(1-5)所示化合物与式(1-6)所示化合物，在90±3℃反应即得式(1)所示化合物，(3)取式(1)所示化合物与式(2)所示化合物，以氯苯为溶剂，方酰胺为催化剂，在25±3℃下反应，即得式(Ⅰ)所示化合物。进一步地，X为氟、氯、溴、碘；L1为无或乙烯基；环A为萘环、苯环、噻吩环；R1为苄基、C1-C8的烷基或(CH2)n-O-Bn；n为1～5的整数；R2为苄基、烯丙基、对甲氧苄基；R3、R4分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-C3的烷基、硝基、甲氧基。进一步地，步骤(1)中，式(1-1)所示化合物、丙烯酸乙酯、草酸二乙酯和乙醇钠的摩尔比为1：1：1：1.5。进一步地，步骤(2)中，式(1-5)所示化合物与式(1-6)所示化合物的摩尔比为1:1。进一步地，步骤(3)中，式(1)所示化合物与式(2)所示化合物以及方酰胺的摩尔比为10:30:1。进一步地，步骤(3)中，所述方酰胺结构如下：本专利技术还提供了上述化合物或其晶型在制备抗肿瘤药物中的用途。进一步地，所述肿瘤为乳腺癌、黑色素瘤。实验结果表明：本专利技术制备得到了一系列的卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物，制备方法简便、反应温和、收率高，并且具有抗肿瘤活性，具有广阔的市场应用前景。显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。具体实施方式本专利技术具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。C1-C3的烷基是指甲基、乙基、丙基。化合物结构式中的Et表示乙基，Me表示甲基，Bn表示苄基；PMB表示对甲氧基苄基。实施例1、本专利技术化合物的制备原料奎宁定方酰胺催化剂：结构为购自大赛璐药物手性技术(上海)有限公司通用合成路线：其中，X为氟、氯、溴、碘；L1为无或乙烯基；环A为萘环、苯环、噻吩环；R1为苄基、C1-C8的烷基或(CH2)n-O-Bn；n为1～5的整数；R2为苄基、烯丙基、对甲氧苄基；R3、R4分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-C3的烷基、硝基、甲氧基。制备得到了以下化合物：1、化合物4a的制备①取一只150mL的圆底烧瓶，分别量取30mmol量的苯甲胺，10mL的无水乙醇，及等当量的丙烯酸乙酯，室温下搅拌16h。称取苯甲胺1.0倍当量的草酸二乙酯，和1.5倍当量的乙醇钠加入第一步的反应液中，并补加10mL无水乙醇，将体系移至90℃的油浴锅中回流反应1h。后处理：真空旋干反应液中的无水乙醇，冷却至室温后加入70mL去离子水，再加入浓盐酸调节体系pH＝1，此时体系放热，故移至冰浴中冷却，此时有黄白色固体析出。倾倒上清液，干燥即得式1-5所示化合物。②将36mmol的式1-5所示化合物、36mmol量的苯甲醛、112.5ml的20％HCl溶液加入到55ml无水乙醇中，90℃下反应4h，降温至25±2℃，过滤得残余物，加入乙酸乙酯，90℃下放置至溶液澄清，冷却至25±2℃，析出得式(1)所示化合物。③以α-氯代苯丙醛(0.3mmol)和式(1)所示化合物(0.1mmol)为原料，依次加入反应试管，加入1ml氯苯做溶剂以及奎宁定方酰胺催化剂(0.01mmol)。在室温下反应16h，使用薄层色谱监测反应，待反应完成后，浓缩溶剂，得到的粗产品使用柱层析纯化，使用石油醚：二氯甲烷：乙酸乙酯＝4：4：1分离，即得化合物4a，白色固体，产率95％，dr值90：10，ee值99％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.69(s,1H),7.46–7.05(m,15H),5.30(d,J＝2.8Hz,1H),4.71(d,J＝14.8Hz,1H),4.43(d,J＝14.8Hz,1H),4.24(s,1H),3.64(d,J＝18.4Hz,1H),3.41(d,J＝18.4Hz,1H),3.32(d,J＝13.6Hz,1H),2.69(d,J＝13.6Hz,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):166.8,142.5,136.5,134.7,134.4,131.4,128.8,128.3,128.1,128.0,127.8,127.1,122.1,96.1,70.1,48.1,46.8,46.5,43.2.HRMS(ESI):m/zcalculatedforC27H24ClNO3+Na+:468.1337,found:468.1340.2、化合物4b的制备制备方法同化合物4a，只需将步骤②中的苯甲醛置换为对甲苯甲醛，即得化合物4b，白色固体，产率95％，dr值87：13，ee值99％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.70(s,1H),7.38–7.07(m,14H),5.36(s,1H),4.77(d,J＝14.8Hz,1H),4.50(d,J＝14.8Hz,1H),4.27(s,1H),3.71(d,J＝18.4Hz,1H),3.47(d,J＝18.4Hz,1H),3.37(d,J＝13.6Hz,1H),2.77(d,J＝13.6Hz,1H),2.36(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):166.8,142.4,13本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式(Ⅰ)所示的卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物或其晶型：

【技术特征摘要】
1.一种如式(Ⅰ)所示的卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物或其晶型：其中，X为氟、氯、溴、碘；L1为无或乙烯基；环A为萘环、苯环、噻吩环；R1为苄基、C1-C8的烷基或(CH2)n-O-Bn；n为1～5的整数；R2为苄基、烯丙基、对甲氧苄基；R3、R4分别独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-C3的烷基、硝基、甲氧基。2.根据权利要求1所述的化合物或其晶型，所述化合物为如下化合物之一：3.权利要求1或2所述化合物或其晶型的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)取式(1-1)所示化合物与式(1-2)所示丙烯酸乙酯，于25±2℃，在乙醇中反应16±2h后，加入式(1-4)所示草酸二乙酯、乙醇钠，于90±2℃反应后，即得式(1-5)所示化合物；(2)取式(1-5)所示化合物与式(1-6)所示化合物，在90±3℃反应即得式(1)所示化合物，(3)取式(1)所示化合物与式(2)所示化合物，以氯苯为溶剂，方酰胺为催化剂，在25±3℃下反应，即得式(Ⅰ)所示化合物。4.根据权利要求3所述的制备方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：李俊龙，沈旭东，李强，周亮，朱红萍，戴青松，李青竹，张翔，曾荣，冷海军，刘悦，杨开川，张鹰，刘宇，
申请(专利权)人：成都大学，
类型：发明
国别省市：四川,51