维帕他韦中间体及制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了维帕他韦中间体及制备方法和应用。本发明专利技术提供了一种化合物5的制备方法，包括以下步骤：保护气体保护下，有机溶剂中，将化合物15与铵盐进行缩合反应得到所述的化合物5。本发明专利技术的制备方法反应条件温和、操作简单安全、无需特种纯化设备、避免了后处理过程中用柱层析分离操作、手性异构体易于控制，以本发明专利技术的化合物15为中间体制备维帕他韦收率高、制得的维帕他韦化学及光学纯度大于99.50％，所有杂质均小于0.10％，能够达到原料药标准、成本低、适合于工业化生产。

Introduction to oseltamivir intermediates and preparation method and Application

The present invention discloses art of oseltamivir intermediates and preparation method and application. The invention provides a preparation method of compound 5, including the following steps: under the protection of gas, in the organic solvent, the compound 15 and ammonium salt are condensed to obtain the compound 5. The preparation method of the invention of the mild reaction conditions, simple and safe operation, without special purification equipment, avoid the postprocessing process for chromatographic separation of enantiomers, operation is easy to control, with the compounds of the invention are 15 as intermediates in the preparation of art He Wei high yield, prepared by chemical and optical art He Wei the purity of more than 99.50%, all impurities were less than 0.10%, can reach the API standard, low cost, suitable for industrialized production.

【技术实现步骤摘要】
维帕他韦中间体及制备方法和应用
本专利技术涉及维帕他韦中间体及制备方法和应用。
技术介绍
2016年6月，FDA批准了吉利德科学公司又一款抗丙肝重磅药物Epclusa(索非布韦400mg+Velpatasvir100mg)，首个用于治疗1-6型主要基因亚型的抗丙肝药物。被誉为继索非布韦和Harvoni之后，第三代抗丙肝重磅炸弹药物。2016年10月吉利德科学公司宣布了4项全球三期临床研究结果，索非布韦，维帕他韦(Velpatasvir)和Voxilaprevir三合一片剂对基因1-6型HCV感染患者治愈效果显著。以Velpatasvir为复方的抗丙肝新药，2017年7月，FDA批准上市，药品名Vosevi，Vosevi将很快成为抗丙肝领域的明星药物，市场前景广阔。吉利德科学公司的US20150361073制备专利公开了一种维帕他韦(Velpatasvir或GS5816)的制备方法，其原料荧光较弱，且合成过程中很难控制手性，导致很难拿到手性纯度较高的中间体，继而制备API成本高，难度大。因此，寻找反应过程中手性异构体控制方便、制得的产品手性纯度高、化学纯度高、达到原料药标准、总收率高、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物5的制备方法，其特征在于包括以下步骤：保护气体保护下，有机溶剂中，将化合物15与铵盐进行缩合反应得到所述的化合物5即可；

【技术特征摘要】
2016.11.30 CN 20161108325691.一种化合物5的制备方法，其特征在于包括以下步骤：保护气体保护下，有机溶剂中，将化合物15与铵盐进行缩合反应得到所述的化合物5即可；其中，P为氨基保护基。2.如权利要求1所述的化合物5的制备方法，其特征在于：P为叔丁氧羰基、苄氧羰基或对甲苯磺酰基；和/或，在所述的化合物5的制备方法中，所述的保护气体为氮气和/或氩气；和/或，在所述的化合物5的制备方法中，所述的有机溶剂为芳烃类溶剂；和/或，在所述的化合物5的制备方法中，所述的铵盐为乙酸铵、氯化铵、硝酸铵、碳酸铵和硫酸铵中的一种或多种；和/或，在所述的化合物5的制备方法中，所述的铵盐与所述的化合物15的摩尔比值为1～40；和/或，在所述的化合物5的制备方法中，所述的缩合反应的温度为50℃～120℃；和/或，在所述的化合物5的制备方法中，所述的缩合反应的时间为5小时～24小时。3.如权利要求1所述的化合物5的制备方法，其特征在于：所述的化合物5的制备方法进一步包括化合物15的制备方法，其包括以下步骤：保护气体保护下，有机溶剂中，碱存在的条件下，将化合物16与化合物7进行亲核取代反应制得所述的化合物15即可；其中，P的定义如权利要求1或2所述；L表示离去基团。4.如权利要求3所述的化合物5的制备方法，其特征在于：L表示对甲苯磺酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、Br、Cl或I；和/或，在所述的化合物15的制备方法中，所述的保护气体为氮气和/或氩气；和/或，在所述的化合物15的制备方法中，所述的有机溶剂为酰胺类溶剂；和/或，在所述的化合物15的制备方法中，所述的碱为无机碱；和/或，在所述的化合物15的制备方法中，所述的碱与所述的化合物16的摩尔比值为1.00～3.00；和/或，在所述的化合物15的制备方法中，所述的化合物7与所述的化合物16的摩尔比值为1.00～3.00；和/或，在所述的化合物15的制备方法中，所述的亲核取代反应的温度为10℃～60℃；和/或，在所述的化合物15的制备方法中，所述的亲核取代反应的时间为10小时～30小时。5.如权利要求3所述的化合物5的制备方法，其特征在于：所述的化合物5的制备方法进一步包括化合物16的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物17与卤代试剂进行取代反应，制得所述的化合物16即可；其中，L的定义如权利要求3或4所述。6.如权利要求5所述的化合物5的制备方法，其特征在于：在所述的化合物16的制备方法中，所述的卤代试剂为对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯、三溴吡啶、三氯吡啶或三碘吡啶；和/或，在所述的化合物16的制备方法中，所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂；和/或，在所述的化合物16的制备方法中，所述的卤代试剂与所述的化合物17的摩尔比值为1～3；和/或，在所述的化合物16的制备方法中，所述的取代反应的温度为0℃～40℃；和/或，在所述的化合物16的制备方法中，所述的取代反应的时间为1小时～10小时；和/或，所述的化合物16的制备方法，采用以下步骤：0℃～5℃，将卤代试剂滴加至化合物17与有机溶剂形成的混合液中，进行取代反应得到所述的化合物16。7.如权利要求5所述的化合物5的制备方法，其特征在于：所述的化合物5的制备方法进一步包括化合物17的制备方法，其包括以下步骤：在保护气体保护下，有机溶剂中，将化合物12与铵盐进行缩合反应制得所述的化合物17即可；8.如权利要求7所述的化合物5的制备方法，其特征在于：在所述的化合物17的制备方法中，所述的保护气体为氮气和/或氩气；和/或，在所述的化合物17的制备方法中，所述的有机溶剂为芳烃类溶剂；和/或，在所述的化合物17的制备方法中，所述的铵盐为乙酸铵、氯化铵、硝酸铵、碳酸铵和硫酸铵中的一种或多种；和/或，在所述的化合物17的制备方法中，所述的铵盐与所述的化合物12的摩尔比值为1～40；和/或，在所述的化合物17的制备方法中，所述的缩合反应的温度为50℃～...

【专利技术属性】
技术研发人员：应述欢，皮红军，公绪栋，于冲冲，
申请(专利权)人：上海博志研新药物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31