一种阿普斯特及对映异构体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种阿普斯特及对映异构体的合成方法，该方法以3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯乙酮为起始原料,通过与溴化剂反应获得α‑溴代‑3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯乙酮，通过与甲烷亚磺酸钠反应获得α‑甲磺酰基‑3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯乙酮，通过使用手性诱导剂叔丁基亚磺酰胺制备手型α‑[(甲磺酰基)甲基]‑3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯甲叔丁基亚磺酰亚胺，通过还原反应获得较高光学纯度的手性胺中间体α‑[(甲磺酰基)甲基]‑3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯甲胺，进一步与3‑乙酰胺基邻苯二甲酰亚胺缩合反应获得目标产物阿普斯特及对映异构体。本发明专利技术具有无需拆分，直接获得单一光学异构体，旋光纯度高，反应条件温和，工艺简单，绿色环保，易于产业化等优点。

【技术实现步骤摘要】
一种阿普斯特及对映异构体的合成方法
本专利技术属于制药领域，具体涉及一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物的制备方法。
技术介绍
银屑病关节炎是一种与银屑病相关的慢性炎症性关节病，临床上的常见病和多发病。当前被批准治疗银屑病关节炎治疗包括皮质类固醇，肿瘤坏死因子(TNF)阻断剂和一种白介素-12和白介素-23抑制剂，治疗药物品种十分有限，且通常存在较大的副作用，因此，研究开发新型治疗银屑病性关节炎病药物具有重要学术意义和应用价值。阿普斯特(Apremilast)是由美国Celgene生物技术公司首创，研究开发的治疗银屑病性关节炎药物，是一种磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂，该药已于2014年3月21日获得美国FDA的批准在美国上市。阿普斯特的化学名为：(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-4-乙酰胺基-异二氢吲哚-1,3-二酮。其结构式如下：美国专利US6962940首先报道了阿普斯特的合成方法,之后又有多篇专利文献报道了该药物的相关合成方法和手性拆分方法。主要有如下一些方法：(1)US2013217918以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈为原料，通过形成烯胺、酮、不对称胺化、还原反应，缩合反应获得目标产物；(2)CN104447445以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸酯和二甲基砜在碱性条件下缩合反应生成1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-乙酮，再与手性胺在催化剂作用下反应得到手性烯胺，经还原反应及缩合反应获得目标产物；(3)CN104744323以3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮为原料，通过形成甲磺酰基乙酮、烯胺，再通过不对称还原和脱保护反应获得手性胺，最后通过缩合反应获得目标产物。上述方法的缺点是合成工艺长，产率低，光学活性低等缺点，随着对这一品种的市场需求日益增长，研究其新的合成工艺路线具有重要意义。
技术实现思路
为了克服目前阿普斯特生产工艺存在的缺陷，本专利技术的目的在于提供一种新的阿普斯特及阿普斯特对映异构体的合成方法，该方法反应条件温和，工艺简单，旋光纯度高，易于产业化。本专利技术提供的一种阿普斯特及对映异构体的合成方法，其特征在于，以3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(I)为起始原料,通过与溴化剂反应获得α-溴代-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(II)，通过与甲烷亚磺酸钠反应获得α-甲磺酰基-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(III)，通过使用手性诱导剂叔丁基亚磺酰胺制备手型α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲叔丁基亚磺酰亚胺(IV)，通过还原反应获得较高光学纯度的手性胺中间体α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲胺(V)，进一步与3-乙酰胺基邻苯二甲酰亚胺缩合反应获得目标产物(VI)。本专利技术所述α-溴代-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(II)的制备方法是：以3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(I)为原料，加入溶剂，加入溴化剂，一定温度下搅拌，TCL点板确定反应基本完全后，经后处理得到化合物α-溴代-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(II)。其中，所述溶剂为四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，乙酸乙酯，苯，甲苯，二甲亚砜或二甲基甲酰胺；所述溴化剂为溴化铜，NBS，溴化钾和亚硫酸氢钠，其中较优的溴化剂为溴化铜；所述溴化剂与3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(I)的摩尔比例为1：1～5，较优摩尔比例为1:2；所述温度为30-80℃，较优温度为50℃。本专利技术所述α-甲磺酰基-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(III)的制备方法是：在反应瓶中加入溶剂、α-溴代-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(II)及甲烷亚磺酸钠，室温下搅拌，TCL点板确定反应基本完全后，加水淬灭反应液，用乙酸乙酯萃取，经后处理得到α-甲磺酰基-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(III)。其中，所述溶剂为四氢呋喃，二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，二氯甲烷，苯，甲苯或乙腈；所述α-甲磺酰基-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(III)、甲烷亚磺酸钠、溶剂的摩尔比为1：5：10-30。本专利技术所述α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲叔丁基亚磺酰亚胺(IV)的制备方法是：在反应瓶中加入溶剂，氮气氛保护下加入α-甲磺酰基-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(III)及手性诱导剂，搅拌下加入金属盐，一定温度搅拌，TCL点板确定反应基本完全后，加水缓慢淬灭反应液，用乙酸乙酯萃取，经后处理得到α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲叔丁基亚磺酰亚胺(IV)。其中，所述溶剂为四氢呋喃，二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，二氯甲烷，苯，甲苯或乙腈；所述温度为-20～60℃；所述金属盐为钛酸四乙酯，三乙氧基氯化钛，无水硫酸镁或无水硫酸铜；所述α-甲磺酰基-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(III)与叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为1:1～5，较优的摩尔比例为1：2；所述手性诱导剂为R-叔丁基亚磺酰胺或S-叔丁基亚磺酰胺时,分别获得S-α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲叔丁基亚磺酰亚胺(IVa)或R-α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲叔丁基亚磺酰亚胺(IVb)。本专利技术所述α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲胺(V)的制备方法是：在反应瓶中加入溶剂及α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲叔丁基亚磺酰亚胺(IV)，一定温度下加入还原剂反应，TCL点板确定反应基本完全后，用甲醇淬灭反应液，加入等体积冰6NHCl溶液中，搅拌，加2N的氢氧化钠调pH>10,用乙酸乙酯萃取，有机层经水洗，干燥、浓缩后得到α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲胺(V)。其中，所述溶剂为四氢呋喃，二氧六环，甲醇，乙醇或异丙醇；所述还原剂为硼氢化钠，硼氢化钾，氰化硼氢化钾或三仲丁基硼氢化锂；所述α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲叔丁基亚磺酰亚胺(IV)与还原剂的摩尔比为1:3-15，较优的摩尔比为1：5；使用硼氢化钠，硼氢化钾，氰化硼氢化钾的反应温度为0-50℃，使用三仲丁基硼氢化锂的反应温度为-50--70℃；所述搅拌时间为30-60min；所述α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲叔丁基亚磺酰亚胺(IV)为S-α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲叔丁基亚磺酰亚胺(IVa)或R-α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲叔丁基亚磺酰亚胺(IVb)时，分别得到的α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲胺(V)为S-α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲胺(Va)或R-α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲胺(Vb)。本专利技术所述目标产物(VI)的制备方法是：将α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲胺(V)与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐加入反应瓶，加入溶剂溶解，高氯酸催化下，一定温度下反应，TCL点板确定反应基本完全后，蒸除溶剂，进行后处理，残馏物用乙醇和丙酮混合溶剂重结晶得到目标产物(VI)为阿普斯特(VIa)或阿普斯特对映异构体(VIb)。其中，所述溶剂为乙酸酐，冰乙酸，四氢呋喃，二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，苯，甲苯或乙腈，较优的为乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿普斯特及对映异构体的合成方法，其特征在于，以3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯乙酮(I)为起始原料,通过与溴化剂反应获得α‑溴代‑3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯乙酮(II)，通过与甲烷亚磺酸钠反应获得α‑甲磺酰基‑3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯乙酮(III)，通过使用手性诱导剂叔丁基亚磺酰胺制备手型α‑[(甲磺酰基)甲基]‑3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯甲叔丁基亚磺酰亚胺(IV)，通过还原反应获得较高光学纯度的手性胺中间体α‑[(甲磺酰基)甲基]‑3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯甲胺(V)，进一步与3‑乙酰胺基邻苯二甲酰亚胺缩合反应获得目标产物(VI)。

【技术特征摘要】
1.一种阿普斯特及对映异构体的合成方法，其特征在于，以3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(I)为起始原料,通过与溴化剂反应获得α-溴代-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(II)，通过与甲烷亚磺酸钠反应获得α-甲磺酰基-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(III)，通过使用手性诱导剂叔丁基亚磺酰胺制备手型α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲叔丁基亚磺酰亚胺(IV)，通过还原反应获得较高光学纯度的手性胺中间体α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲胺(V)，进一步与3-乙酰胺基邻苯二甲酰亚胺缩合反应获得目标产物(VI)。2.根据权利要求1所述的阿普斯特及对映异构体的合成方法，其特征在于，所述α-溴代-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(II)的制备方法是：以3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(I)为原料，加入溶剂，加入溴化剂，一定温度下搅拌，TCL点板确定反应基本完全后，经后处理得到化合物α-溴代-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(II)。3.根据权利要求2所述的阿普斯特及对映异构体的合成方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，乙酸乙酯，苯，甲苯，二甲亚砜或二甲基甲酰胺；所述溴化剂为溴化铜，NBS，溴化钾和亚硫酸氢钠；所述溴化剂与3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(I)的摩尔比例为1：1～5；所述温度为30-80℃。4.根据权利要求1所述的阿普斯特及对映异构体的合成方法，其特征在于，所述α-甲磺酰基-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(III)的制备方法是：在反应瓶中加入溶剂、α-溴代-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(II)及甲烷亚磺酸钠，室温下搅拌，TCL点板确定反应基本完全后，加水淬灭反应液，用乙酸乙酯萃取，经后处理得到α-甲磺酰基-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(III)。5.根据权利要求4所述的阿普斯特及对映异构体的合成方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃，二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，二氯甲烷，苯，甲苯或乙腈；所述α-甲磺酰基-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(III)、甲烷亚磺酸钠、溶剂的摩尔比为1：5：10-30。6.根据权利要求1所述的阿普斯特及对映异构体的合成方法，其特征在于，所述α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲叔丁基亚磺酰亚胺(IV)的制备方法是：在反应瓶中加入溶剂，氮气氛保护下加入α-甲磺酰基-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(III)及手性诱导剂，搅拌下加入金属盐，一定温度搅拌，TCL点板确定反应基本完全后，加水缓慢淬灭反应液，用乙酸乙酯萃取，经后处理得到α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲叔丁基亚磺酰亚胺(IV)。7.根据权利要求6所述的阿普斯特及对映异构体的合成方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃，二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，二氯甲烷，苯，甲苯或乙腈；所述温度为-20～60℃；所述金属盐为钛酸四乙酯，三乙氧基氯化钛，无水硫酸镁或无水硫酸铜；所述α-甲磺酰基-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(III)与叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为1:1～5；所述手性诱导剂为R-叔丁基亚...

【专利技术属性】
技术研发人员：张静夏，张连涛，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：广东,44