（S）-3-羟基哌啶的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种（S）‑3‑羟基哌啶的制备方法，包括：①3‑羟基吡啶催化加氢制备3‑羟基哌啶；②3‑羟基哌啶拆分制备（S）‑3‑羟基哌啶。其中，催化加氢是在钌/二氧化硅催化剂和助催化剂的共同催化下进行的，钌/二氧化硅催化剂与助催化剂的重量比为1∶1～3∶1，钌/二氧化硅催化剂与助催化剂的重量之和为3‑羟基吡啶重量的5～10%，助催化剂为三氧化二铝。本发明专利技术的方法采用钌/二氧化硅与三氧化二铝作为催化加氢的复配催化剂，该复配催化剂价格相对较低，但催化效果同样较好，而且对环境污染较小，十分适合工业化生产。

Preparation of (S) -3- hydroxypiperidine

The invention discloses a preparation method of (S) 3 hydroxypiperidine, including: (1) 3 hydroxy pyridine catalyzed hydrogenation of 3 hydroxy piperidine; (2) 3 hydroxypiperidine (3) 3 hydroxypiperidine. The catalytic hydrogenation is carried out under the co catalysis of ruthenium / silica catalyst and cocatalyst. The weight ratio of ruthenium / silica catalyst and cocatalyst is 1: 1~3: 1, and the weight of ruthenium / silica catalyst and cocatalyst is 5 to 10% of 3 hydropyridine, and the promoter is three oxidation of two aluminum. The method uses ruthenium / silica and three aluminum oxide two aluminum as a catalytic hydrogenation catalyst. The compound catalyst is relatively low in price, but the catalytic effect is also good, and it has little pollution to the environment, so it is very suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
（S）-3-羟基哌啶的制备方法
本专利技术属于医药中间体制备
，具体涉及一种（S）-3-羟基哌啶的制备方法。
技术介绍
哌啶醇及其衍生物是一类重要的医药中间体，其广泛应用于糖尿病药物、抗抑郁药物、抗肿瘤药物、局麻药物以及降压药物的合成，其中（S）-3-羟基哌啶因其特殊的结构，在医药合成中应用非常广泛。目前，制备3-羟基哌啶最为常见的方法是直接对3-羟基吡啶进行催化加氢。催化加氢常用的催化剂包括钯碳、铑炭、钌碳等催化剂，对于上述催化加氢反应，铑炭催化剂催化效果最好，但是铑的价格相对较高（是钌的5倍左右），而且污染相对较重，不适合工业化生产。钌的价格虽然相对较低，但是钌碳催化剂催化效果相对较差。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决上述问题，提供一种催化效果较好且生产成本较低的（S）-3-羟基哌啶的制备方法。实现本专利技术目的的技术方案是：一种（S）-3-羟基哌啶的制备方法，包括：①3-羟基吡啶催化加氢制备3-羟基哌啶；②3-羟基哌啶拆分制备（S）-3-羟基哌啶。上述步骤①的催化加氢是在钌/二氧化硅催化剂和助催化剂的共同催化下进行的。所述钌/二氧化硅催化剂与所述助催化剂的重量比为1∶1～3∶1，优选为2∶1。所述钌/二氧化硅催化剂与所述助催化剂的重量之和为3-羟基吡啶重量的5～10%。所述助催化剂为三氧化二铝。所述钌/二氧化硅催化剂中钌的重量百分比为1～10%，优选为5%。上述步骤①的催化加氢反应温度为80～90℃，反应压力为6～8MPa。为了获得较好的拆分效果，上述步骤②采用的拆分试剂为D-酒石酸。为了进一步获得较好的拆分效果，上述步骤②是在拆分溶剂的存在下进行的；所述拆分溶剂为乙醇与乙酸乙酯的混合溶剂。所述拆分溶剂中乙醇与乙酸乙酯的体积比为0.5∶1～1∶2，优选为1∶1。本专利技术具有的积极效果：（1）本专利技术的方法采用钌/二氧化硅与三氧化二铝作为催化加氢的复配催化剂，该复配催化剂价格相对较低，但催化效果同样较好，而且对环境污染较小，十分适合工业化生产。（2）本专利技术的方法采用D-酒石酸作为拆分试剂，同时以乙醇与乙酸乙酯作为混合溶剂，能够获得较好的拆分效果，所制备的（S）-3-羟基哌啶纯度以及光学纯度均较高，能够满足高端医药行业的需求。具体实施方式（实施例1）本实施例为3-羟基吡啶催化加氢制备3-羟基哌啶，具体方法如下：向高压釜中加入95g的3-羟基吡啶（1.0mol）和600mL水，搅拌溶解后加入5wt%钌/二氧化硅催化剂5.0g和助催化剂三氧化二铝2.5g。氮气置换三次后，通入氢气，在7MPa的压力和85℃的温度下保温保压反应至完全。反应结束后，过滤，滤液蒸除水份后精馏（65～67℃，2mmHg），得到3-羟基哌啶99.7g，收率为98.7%，GC含量为99.5%。（实施例2～实施例5）各实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处见表1。（对比例1～对比例3）各对比例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处见表1。表1催化加氢催化剂压力和温度3-羟基哌啶收率纯度实施例15wt%钌/二氧化硅5.0g+三氧化二铝2.5g7MPa+85℃99.7g98.7%99.5%实施例25wt%钌/二氧化硅3.0g+三氧化二铝3.0g7MPa+85℃98.5g97.5%99.3%实施例35wt%钌/二氧化硅6.0g+三氧化二铝2.0g7MPa+85℃97.1g96.1%99.3%实施例45wt%钌/二氧化硅5.0g+三氧化二铝2.5g8MPa+80℃99.2g98.2%99.4%实施例55wt%钌/二氧化硅5.0g+三氧化二铝2.5g6MPa+90℃99.0g98.0%99.5%对比例15wt%钌/二氧化硅5.0g7MPa+85℃88.4g87.5%97.2%对比例25wt%钌/碳5.0g7MPa+85℃90.9g90.0%98.1%对比例35wt%钌/碳5.0g+三氧化二铝2.5g7MPa+85℃90.2g89.3%97.6%（实施例6）向反应瓶中加入180mL乙醇、180mL乙酸乙酯、90.9g的3-羟基哌啶（0.9mol）以及75g的D-酒石酸（0.5mol），加热回流30min，然后按程序（78℃→1.5h→55℃→2h→32℃→3h→8℃）慢慢降温至8℃，保温搅拌2h，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤后，干燥，得（S）-3-羟基哌啶酒石酸盐。向另一反应瓶中加入30mL甲醇、150mL甲苯以及69g的碳酸钾（0.5mol），加入上述（S）-3-羟基哌啶酒石酸盐，保持温度30℃搅拌3h，然后降温至5℃，过滤，滤饼用甲苯洗涤，滤液减压蒸馏回收溶剂，将蒸馏剩余物用石油醚+乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得（S）-3-羟基哌啶37.3g，收率为82.1%，纯度为99.5%，ee值为99.3%。（实施例7～实施例8）各实施例的制备方法与实施例6基本相同，不同之处见表2。（对比例4）对比例4的制备方法与实施例6基本相同，不同之处见表2。表2实施例6实施例7实施例8对比例43-羟基哌啶90.9g90.9g90.9g90.9g拆分试剂D-酒石酸75gD-酒石酸75gD-酒石酸75gL-樟脑磺酸116g乙醇120mL210mL150mL120mL乙酸乙酯120mL150mL210mL120mL（S）-3-羟基哌啶37.3g36.9g37.0g25.2g收率82.1%81.4%81.2%55.4%纯度99.5%99.3%99.2%98.5%ee值99.3%99.2%99.1%97.0%本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种（S）‑3‑羟基哌啶的制备方法，包括：①3‑羟基吡啶催化加氢制备3‑羟基哌啶；②3‑羟基哌啶拆分制备（S）‑3‑羟基哌啶；其特征在于：上述步骤①的催化加氢是在钌/二氧化硅催化剂和助催化剂的共同催化下进行的。

【技术特征摘要】
1.一种（S）-3-羟基哌啶的制备方法，包括：①3-羟基吡啶催化加氢制备3-羟基哌啶；②3-羟基哌啶拆分制备（S）-3-羟基哌啶；其特征在于：上述步骤①的催化加氢是在钌/二氧化硅催化剂和助催化剂的共同催化下进行的。2.根据权利要求1所述的（S）-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于：所述钌/二氧化硅催化剂与所述助催化剂的重量比为1∶1～3∶1。3.根据权利要求2所述的（S）-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于：所述钌/二氧化硅催化剂与所述助催化剂的重量比为2∶1。4.根据权利要求1所述的（S）-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于：所述钌/二氧化硅催化剂与所述助催化剂的重量之和为3-羟基吡啶重量的5～10%。5.根据权利要求1所述的（S）-3-羟基哌啶的制备方...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡国宜，胡锦平，吴建华，张培锋，黄磊，奚小金，
申请(专利权)人：江苏尚莱特医药化工材料有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32