一种含顺铂和砷剂的纳米药物及其制备方法技术

一种含顺铂和砷剂的纳米药物及其制备方法，涉及纳米药物。含顺铂和砷剂的纳米药物为纳米尺度顺铂亚砷酸盐复合物([Pt(NH3)2(H2O)2]HAsO3)。所述含顺铂和砷剂的纳米药物以高分子材料作为表面包裹载体，有效成分ATO和顺铂装载其中。制备方法：制备二水二氨合铂乙酸盐；制备顺铂亚砷酸盐纳米复合物；将顺铂亚砷酸盐纳米复合物表面包裹上高分子材料层，制得含顺铂和砷剂的纳米药物(PtAs@PAH‑DXS)。反相微乳液法和高分层层自组装法合成步骤简易，操作方便，产量较高，质量可控，易于放大化制备。具有更强的抗癌功效，能更有效杀灭和抑制癌细胞，起到很好的化疗效果。

Nano drug containing cisplatin and arsenical agent and preparation method thereof

A nano drug containing cisplatin and arsenic trioxide and a preparation method thereof relate to nano medicine. The nanoscale cisplatin arsenite complex ([Pt (NH3) 2 (H2O) 2]HAsO3) is a nanoscale drug containing cisplatin and arsenic trioxide. The nano drug containing cisplatin and arsenic trioxide is loaded with polymer material as the surface coating carrier, effective component ATO and cisplatin. The preparation method: the preparation of two water diammonia platinum acetate, the preparation of cisplatin arsenite nanocomposite, the surface of cisplatin arsenite nanocomposite coated on the polymer material layer, and the preparation of PtAs@PAH DXS containing cisplatin and arsenical agent. The inverse microemulsion method and the high level layer by layer self-assembly method are simple, easy to operate, high yield, controllable quality and easy to scale up. It has stronger anti-cancer effect, can effectively kill and inhibit cancer cells, and has a good effect of chemotherapy.

【技术实现步骤摘要】
一种含顺铂和砷剂的纳米药物及其制备方法
本专利技术涉及纳米药物，尤其是涉及可同时装载两种具有高效抗癌功效药物的一种含顺铂和砷剂的纳米药物及其制备方法。
技术介绍
癌症目前已经成为严重危害人类健康和生活质量的疾病之一。据统计，中国2015年约有429万新增癌症病例和281万癌症死亡病例。尽管经过研究人员的不断开发，目前已有几十种药物投入临床治疗，然而其治疗癌症的效果远远低于预期。主要原因有大部分传统化疗药物都是小分子药物，其血液循环时间短，富集在肿瘤组织内的有效浓度低，容易产生毒副作用，治疗过程中肿瘤细胞会产生耐药机制等。因此，寻找新型的化疗方式治疗癌症成为了亟需解决的问题。随着纳米科学研究的蓬勃发展，可用于装载化疗药物的纳米药物这一概念应运而生。纳米药物载体具有增加药物的血液循环时间，延长了对肿瘤组织的化疗时间窗，可通过高渗透高滞留效应在肿瘤区域大量富集提高肿瘤对药物的吸收并降低毒副作用，克服肿瘤细胞耐药性等优势。目前已有一些纳米药物通过临床实验，被美国FDA批准进入医药市场。三氧化二砷(ATO)很早就应用于中国古代医学，并已被美国FDA批准用于急性早幼粒细胞白血病的治疗(Wang,Z.-Y,Blood，2008,111,2505)，ATO主要通过产生活性氧自由基促进细胞凋亡和分化，抑制肿瘤新生血管的生成来达到治疗目的。近几年，ATO也被研究用于治疗多种实体瘤(Lee,S.M,ACSnano,2011,5,3961)，并取得了一定的疗效，使其具有成为一种理想的广谱抗癌药物的巨大潜力。然而，在临床治疗上却受限于剂量毒性，容易产生肝功能衰竭，以及用药部位周边神经病变等毒副作用，药物的快速肾清除代谢影响了肿瘤对药物的吸收，不利于ATO在肿瘤组织部位发挥药效。顺铂(CDDP)早在上世纪70年代被美国FDA批准为治疗睾丸癌和卵巢癌的化疗药物。其主要通过与细胞核中DNA结合改变DNA结构和产生氧化应激促进细胞凋亡来达到治疗目的。(Wang,D.,NatureReviewsDrugDiscovery,2005,4,307)。现在顺铂已成为公认的抗肿瘤广谱药，广泛应用于治疗各种实体瘤。然而顺铂化疗也面临着同ATO一样的难题，顺铂容易产生神经毒性和肾毒性，此外目前不少肿瘤对顺铂的耐药性很强。因此，发展一种高效的可同时装载顺铂和砷剂药物的纳米药物能为解决目前癌症治疗的难题提供一种方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种含顺铂和砷剂的纳米药物及其制备方法。所述含顺铂和砷剂的纳米药物为纳米尺度顺铂亚砷酸盐复合物([Pt(NH3)2(H2O)2]HAsO3)。所述含顺铂和砷剂的纳米药物以高分子材料作为表面包裹载体，有效成分ATO和顺铂装载其中。所述含顺铂和砷剂的纳米药物的制备方法包括以下步骤：1)制备二水二氨合铂乙酸盐；2)制备顺铂亚砷酸盐纳米复合物(PtAs)；3)将顺铂亚砷酸盐纳米复合物表面包裹上高分子材料层，制得含顺铂和砷剂的纳米药物(PtAs@PAH-DXS)。所述含顺铂和砷剂的纳米抗癌药物尺寸大小可为20～25nm，包含两个部分，一是以表面包裹的高分子材料以提高内部顺铂亚砷酸盐复合物稳定性；二是包埋在高分子材料内部的具有酸响应的顺铂亚砷酸盐复合物。本专利技术的基于三价亚砷酸根离子可以与大部分过渡金属离子形成酸响应的亚砷酸盐复合物这一特性，提出一种合成新型纳米尺度顺铂亚砷酸盐复合物([Pt(NH3)2(H2O)2]HAsO3)的方法，并利用生物相容性较好的高分子材料作为表面包裹载体，有效地提高砷剂和顺铂作为抗癌药物对肿瘤的治疗效果。本专利技术利用亚砷酸根离子与顺铂水合离子通过反相微乳液法形成纳米尺度的顺铂亚砷酸盐复合物，之后进行后续的高分子包裹，将有效成分ATO和顺铂装载其中。与此同时，利用纳米药物的在肿瘤组织的高渗透高滞留效应使其特异性富集在肿瘤部位。当该新型纳米药物到达实体肿瘤病灶后，利用肿瘤部位或细胞内含体的酸性微环境将内部的顺铂亚砷酸盐复合物分解，缓慢并可控地释放有效成分顺铂和ATO，从而提高癌症治疗的效果。该纳米药物改变了顺铂和ATO作为小分子药物在人体内的循环和代谢途径，从而可以更有效抑制实体瘤的增长。本专利技术首次提出利用反相微乳液法和高分子层层自组装法，合成出同时装载有顺铂和砷剂且装载量高的纳米药物。该无机纳米药物与传统ATO和顺铂抗癌药物相比，能更有效地杀灭和抑制癌细胞，因此具有潜在的肿瘤医学应用前景。与现有的技术相比，本专利技术具有以下突出技术效果：1)反相微乳液法和高分层层自组装法合成步骤简易，操作方便，产量较高，质量可控，易于放大化制备。2)本专利技术跟传统化疗药物相比具有更强的抗癌功效，能更有效杀灭和抑制癌细胞，起到很好的化疗效果。附图说明图1为本专利技术所述含顺铂和砷剂的纳米药物示意图。图2为实施例制备PtAs@PAH-DXS纳米药物的透射电镜图片。在图2中，标尺为100nm。图3为对实施例样品和三氧化二砷(ATO)样品进行的肝癌细胞系(SMMC-7721)细胞毒性实验结果。图4为对实施例样品和顺铂(CDDP)样品进行的肝癌细胞系(SMMC-7721)细胞毒性实验结果。图5为对实施例样品和三氧化二砷(ATO)样品进行的肝癌细胞系(HepG2)细胞毒性实验结果。图6为对实施例样品和顺铂(CDDP)样品进行的肝癌细胞系(HepG2)细胞毒性实验结果。具体实施方式下面通过实施例对本专利技术进行具体描述，本实例只用于对本专利技术作进一步的说明，不能理解为对本专利技术保护范围的限制，本领域的技术人员根据上述专利技术的内容做出的一些非本质的改进和调整，均属本专利技术保护范围。实施例1：顺铂亚砷酸盐纳米复合物(PtAs)的制备(1)二水二氨合铂乙酸盐的制备在25mL圆底烧瓶中加入150mg顺铂，166mg乙酸银，和10ml去离子水，避光下55℃加热24h，后离心去除沉淀，上清液用0.22μm滤膜过滤，得到浓度约为0.05mol/L的二水二氨合铂乙酸盐。(2)顺铂亚砷酸盐纳米复合物(PtAs)的制备在25mL圆底烧瓶中加入5mL环己烷，同时加入2mL表面活性剂CO-520，并依次加入0.05mol/L的二水二氨合铂乙酸盐溶液326μL，和相同体积的砷剂水溶液(0.1mol/LNaAsO2)。将该混合溶液搅拌混匀(转速为800r/min)，保持在该转速反应24h。反应结束后用乙醇沉淀，沉淀用乙醇和去离子水洗涤，最终得到顺铂亚砷酸盐纳米复合物(PtAs)。实施例2：表面有高分子包裹的含顺铂和砷剂的纳米抗癌药物(PtAs@PAH-DXS)的制备在10mL圆底烧瓶中加入3mL实施例一顺铂亚砷酸盐纳米复合物水溶液，后在不断搅拌下缓慢加入等体积浓度为0.5mg/mL聚烯丙基胺(PAH)的PBS溶液，反应3h后，用超滤管超滤，并用去离子水洗涤超滤数次后将截留的超滤膜上的液体缓慢加入5mL浓度为0.5mg/mL的葡聚糖(DXS)水溶液，反应3h后，用同样的方法超滤纯化得到含顺铂和砷剂的纳米抗癌药物(PtAs@PAH-DXS)。实施例3：放大制备含顺铂和砷剂的纳米抗癌药物(PtAs@PAH-DXS)在50mL圆底烧瓶中加入25mL环己烷，同时加入10mLCO-520，加入0.05mol/L的二水二氨合铂乙酸盐溶液1630μL，和相同体积的砷剂水溶液(0.1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含顺铂和砷剂的纳米药物，其特征在于为纳米尺度顺铂亚砷酸盐复合物([Pt(NH3)2(H2O)2]HAsO3)。

【技术特征摘要】
1.一种含顺铂和砷剂的纳米药物，其特征在于为纳米尺度顺铂亚砷酸盐复合物([Pt(NH3)2(H2O)2]HAsO3)。2.如权利要求1所述一种含顺铂和砷剂的纳米药物，其特征在于所述含顺铂和砷剂的纳米药物以高分子材料作为表面包裹载体，有效成分ATO和顺铂装载其中。3.如权利要求1和2所述含顺铂和砷剂的纳米药物的制备方...

【专利技术属性】
技术研发人员：高锦豪，辛靖宇，
申请(专利权)人：厦门大学，
类型：发明
国别省市：福建,35