作为PARP抑制剂的化合物及其用途制造技术

本发明专利技术提出了作为PARP抑制剂的化合物及其用途。该化合物为式I所示化合物或式I所示化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、或前药，其中，R1、R2、R3如说明书所定义。该化合物能够用作PARP抑制剂，用于制备成抗肿瘤治疗药物。

Compounds and their uses as PARP inhibitors

Compounds and their uses as inhibitors of PARP are proposed. The compound is pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvation, metabolites, or prodrugs of compounds shown by formula I or I, in which R1, R2, and R3 are defined by the instructions. The compound can be used as an PARP inhibitor for the preparation of antitumor drugs.

【技术实现步骤摘要】
作为PARP抑制剂的化合物及其用途
本专利技术属于生物医药领域，具体的，本专利技术涉及一系列作为PARP抑制剂的化合物及其用途。
技术介绍
PARP是一个酶家族，其催化加成ADP-核糖残基到各种靶蛋白上。到目前为止，已鉴定和表征了多达18个亚型。尽管该家族中酶的数量众多，PARP-1负责了细胞内90％以上的ADP-核糖基化。PARP-1一直与DNA修复和基因组功能维护相关联。DNA损伤后，PARP-1通过结合到DNA断裂处被瞬间激活。结构发生变化后，它开始利用NAD+合成聚(ADP)核糖作为其他修复酶(如DNA连接酶III、DNA聚合酶β)的信号。PARP-1的结合和激活(称为碱基切除修复)这一过程有助于扩增修复过程，其目标是单链DNA断裂(SSB)。SSB是通常由氧化损伤所启动，该氧化性损伤由细胞本身的代谢过程，以及外源化学治疗剂和辐射所引起。众所周知地，许多类型的抗癌疗法例如DNA烷化剂、铂类药物、拓扑异构酶抑制剂和放射治疗都会伴随着DNA损伤。耐药性的出现给这些疗法带来了阴影，特别是在PARP-1主导的DNA修复路径中。最近的研究证实，选择性PARP-1抑制剂大大提高了TMZ和顺铂的抗肿瘤功效。BRCA1和BRCA2在同源重组中发挥重要作用(HR)。DNA复制过程中所产生的DNA断裂只能通过HR来修复。在2005年，Bryant和Farmer独立地发现缺乏BACA1和BACA2的细胞株对PARP-1抑制剂非常敏感，这导致了细胞死亡。乳腺癌基因BRCA1/2早已被定性为抑癌基因，其在DNA双链断裂的修复中起到了不可或缺的作用。卵巢癌和前列腺癌中BRCA1/2的突变载体也处于高风险。因此，对于已缺乏某些类型的DNA修复机制的肿瘤类型而言，PARP-1抑制剂也可作为一个独立的疗法。作为抗肿瘤的靶点，PARP-1已被积极探索了多年。一系列的化合物正处于临床研究中，无论是作为单剂还是增效剂，比如veliparib(ABT-888)，niraparib(MK-4827)，Talazoparib(BMN-673)等。此外，PARP-1抑制一直是被积极探索的药物靶标，治疗领域围绕中风、心肌缺血、炎症和糖尿病。因而，开发出更安全、高效的治疗癌症的新型PARP抑制剂药物具有巨大的社会价值和经济效益，也是目前各大医药企的研究热点。通过对化合物结构的修饰设计新的化合物结构，改善其耐药性和成药性，从而提高生物活性和生物利用度，来寻找一类新的PARP抑制剂，对于临床相关疾病治疗具有重要意义。因此需要继续开发新的PARP抑制剂。
技术实现思路
本专利技术旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。为此，本专利技术的一个目的在于提出一种能够用于制备治疗癌症的药物的化合物。根据本专利技术的一个方面，本专利技术提出了一种化合物。根据本专利技术的实施例，所述化合物为式I所示化合物或式I所示化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、或前药，其中，所述X为-NH-或-N(CH3)-。所述R1为H、卤素、CN、OH、SH、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基。根据本专利技术的具体示例，优选R1为H。所述R2为中的任意一种。所述R3为H、卤素、CN、OH、SH、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基。根据本专利技术的具体示例，优选R3为H、CH3、F或Cl。本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，在本申请的结构式中，用于描绘化学键，所述化学键为部分或取代基与核心结构或骨架结构相连的点。由此，在本说明书通篇中，本领域技术人员可对式I所示化合物中所述R1～R3的基团及其取代基进行选择，以提供本专利技术的实施例中所述的、稳定的式I所示化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、代谢产物或前药。根据本专利技术的实施例，本专利技术所述式I所示化合物可以为下列化合物之一，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、或前药：在本专利技术的另一方面，本专利技术提供了前面所述的化合物在制备抗肿瘤治疗药物药物中的用途，其中，所述化合物作为PARP抑制剂发挥作用。在本专利技术中所使用的术语，C1-6选自C1、C2、C3、C4、C5和C6。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。术语“药学上可接受的盐”是指本专利技术化合物的盐，由本专利技术发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本专利技术的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本专利技术的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Bergeetal.,"PharmaceuticalSalts",JournalofPharmaceuticalScience66:1-19(1977))。本专利技术的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。本文所用的“药学上可接受的盐”属于本专利技术化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟基、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。本专利技术的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。除了盐的形式，本专利技术所提本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其特征在于，为式I所示化合物或式I所示化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、或前药，

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于，为式I所示化合物或式I所示化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物、或前药，其中，所述X为-NH-或-N(CH3)-；所述R1为H、卤素、CN、OH、SH、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基；所述R2为中的任意一种；所述R3为H、卤素、CN、OH、SH、NH2、C1-6烷基或C1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：许勇，
申请(专利权)人：广州丹康医药生物有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44