制备基于壳聚糖和负电荷聚电解质的水凝胶的方法以及由该水凝胶得到的蜂窝多孔材料技术

本发明专利技术涉及一种制备水凝胶的方法，该方法依次包括以下步骤：步骤一(i)，提供至少一种阴离子聚合物粉末(A)和至少一种含有胺官能团(‑NH2)的壳聚糖粉末(B)；步骤二(ii)，至少将步骤一中的粉末(A)和(B)干燥混合，以形成粉末混合物；步骤三(iii)，将步骤二得到的粉末混合物悬浮于水性介质中，该水性介质具有能够使阴离子聚合物(A)溶解但壳聚糖(B)不溶解的pH；步骤四(iv)，向步骤三得到的悬浮液中加入酸，以形成水凝胶。或者，将步骤三(iii)和步骤四(iv)用混合步骤五(v)代替，所述混合步骤五(v)包括将由步骤二(ii)得到的至少含有粉末(A)和(B)的所述混合物与含有至少一种化合物(C)，和/或至少一种所述化合物(C)的磷酸酯的酸化水性介质混合，所述化合物(C)含有至少一个己糖单元或己糖衍生物单元。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备基于壳聚糖和负电荷聚电解质的水凝胶的方法以及由该水凝胶得到的蜂窝多孔材料
本专利技术涉及制备水凝胶，特别是可植入水凝胶的方法的
，以及由所述水凝胶制备多孔材料的方法的
，特别地，涉及制备物理水凝胶的方法的
本专利技术还涉及水凝胶、由所述水凝胶获得的多孔材料(特别是海绵)和包括这种水凝胶或多孔材料的医疗装置的

技术介绍
通常主要包含水的水凝胶或大分子凝胶是由大量水膨胀的聚合物基质。大分子相互连接，形成能够构成支架的网络，使得凝胶成为具有粘弹性质的材料。聚合物链之间的键可以有两种形式：永久的或可逆的。当其是永久的时，可观察到有共价键存在；这些被称为化学水凝胶。当链之间的键是可逆的时，大分子通过氢、离子型或疏水型或偶极-偶极型的非共价键相互作用；这些被称为物理水凝胶。水凝胶可以用作生物材料，例如用作医疗装置，特别是可植入装置。这样的水凝胶可以包含基于天然多糖(例如淀粉、纤维素、角叉菜胶、藻酸盐等)、蛋白质(明胶)，或基于合成聚合物如聚丙烯酰胺、聚丙烯酸酯(“卡波姆”)的聚合物网络，通过共价键(不可逆或永久化学凝胶)或氢键、疏水键、偶极键(偶极-偶极)或静电键(可逆物理凝胶)形成三维大分子网络。属于天然多糖家族的壳聚糖(CHT)是目前已知的唯一天然来源的阳离子聚合物(带正电荷的聚电解质，表示为PE+)；它是由几丁质脱乙酰化生成的，或是直接从真菌中提取的。壳聚糖是由随机分布的β-1,4连接的D-葡萄糖胺和N-乙酰-D-葡萄糖胺组成的共聚物。壳聚糖的特征在于其脱乙酰度，代表其大分子链上葡萄糖胺重复单元的百分比。几丁质是节肢动物(甲壳动物)的外骨骼或头足类动物的内骨骼的组成部分。壳聚糖的特征在于其胺官能团含量高(约5毫摩尔(mmol)/克，取决于其脱乙酰度(通常在60％至90％范围内)。由于其生物相容性、生物可吸收性、血液相容性、愈合性以及对细菌菌株生长的抑制作用，CHT在生物医学应用中被广泛应用。壳聚糖作为聚合物可以是粉末的形式，或作为具有各种颗粒尺寸的薄片。仅天然胺聚合物是粉末的形式，其在纯水中是不溶的，但溶于最少量的1％(体积/体积)浓缩乙酸的酸化水。存在携带伯胺官能团(-NH2)的其它聚胺，如聚乙烯胺、聚烯丙胺和聚乙烯亚胺，但它们仅以浓缩水溶液或胶中固体的形式存在(因为它们是高度吸湿的)，无法构成具有流动性或可自由流动的粉末。通过离子路径交联CHT以获得水凝胶是一种温和的方法，易于实施，因为它自发地发生，不需加热或催化剂。因此，阴离子交联剂与硫酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐或聚磷酸盐、聚含氧阴离子、或钙盐一起使用。该方法包括将CHT“物料”(薄膜、整料等)浸入含有交联剂的水溶液中，交联剂与水同时扩散到“物料”中，使其膨胀并成胶。可替代的方法包括将交联剂加入到已溶于稀乙酸溶液(例如通常含有至少0.5％的乙酸)的壳聚糖水溶液中，或者相反地，使用注射器将CHT溶液逐滴添加到交联剂溶液中，如(J.Bergeretal./EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics57(2004)1934)。同属于多糖家族的环糊精是能够与许多活性成分特别是亲脂性活性成分形成可逆包合络合物的笼形分子。环糊精是淀粉酶降解得到的环状多糖。它们由六到八个α-(1,4)-连接的吡喃葡萄糖单元级联构成，形成具有富含羟基官能团的外周的大环化合物，使其易溶于水，而内部为非极性的疏水空腔，使得环糊精具有与亲脂性活性成分形成包合络合物的复杂特性。已知化学凝胶(不可逆)是基于由环糊精与作为交联剂的环氧氯丙烷、二环氧化物、二异氰酸酯、均苯四甲酸二酐、三偏磷酸钠、或EDTA交联得到的环糊精。这些交联的或“超支化的”环糊精聚合物或者形成不溶性的肉眼可见的凝胶，或者形成可溶性的纳米凝胶，对包括治疗剂在内的有机分子具有捕获和导向性(ProgressinPolymerScience,Volume38,Issue2,February2013,Pages344-368,AdvancedDrugDeliveryReview65(2013)1188-1203；BelsteinJournalofOrganicChemistry,2014,10,2586-2593)。已公开过将环糊精和壳聚糖进行结合的在先研究。然而，这些研究并不涉及由环糊精聚合物和壳聚糖的混合物制备肉眼可见的物理凝胶。举例来说，Auzely(C.R.Chimie14(2011)167-177)，首先将环糊精(CD)共价接枝到壳聚糖(＝CHT-CD)，然后将金刚烷(ada)接枝到壳聚糖(＝CHT-ada)。一旦混合到溶液中，这两种聚合物通过由这两种类型的聚合物形成的网络形成超分子肉眼可见的凝胶，由环糊精和金刚烷之间的包合络合物自发形成，通过CHT-ada和CHT-CD的互穿网络之间的超分子型相互作用形成稳定的水凝胶。此外，如果CD/ada的化学计量(或摩尔比)小于1，则CD-ada复合物的高稳定性不允许第三分子如治疗剂进入环糊精空腔中的包和混合物中，因为所有的空腔都与金刚烷基团不可逆地复合。大多数作为医疗装置售卖的凝胶是即用的，即已经水合，并且含有矿物填料，例如磷酸钙或磷酸三钙，或活性治疗分子。在骨骼移植方面被提及的In'ossTM，是基于含有羟基磷灰石的HPMC(羟丙基甲基纤维素)的可注射凝胶；或者还有可能被提及的或基于明胶和PLA聚合物(聚乳酸)，分别含有应用于牙周病的活性成分。还存在基于透明质酸或胶原蛋白的凝胶，用于填充皱纹，以及在纺织品面板上也存在基于CMC(羧甲基纤维素)的凝胶涂层，该涂层可选地填充有活性成分，用于产生起保持伤口水合或释放活性成分作用的敷料。Biom'Up销售海绵形式的骨骼移植材料其是基于含有β-磷酸三钙粉末填充剂的胶原蛋白。也存在由负聚电解质和正聚电解质之间的相互作用产生的离子复合物形成的物理水凝胶。在“国际生物大分子杂志”公开的题为“Recentdevelopmentofchitosan-basedpolyelectrolytecomplexeswithnaturalpolysaccharidesfordrugdelivery”，作者为YangchaoLuo和QinWang，64(2014)353-367的出版物列举了过去十年中，为了形成这样的离子配合物，用壳聚糖进行的研究。与壳聚糖混合的聚阴离子为透明质酸(HA)、果胶、角叉菜胶、黄原胶、结冷胶、腰果胶、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、葡甘露聚糖和康达谷谷(kondagogu)胶。由这种聚电解质复合物形成的水凝胶还通过与较低能量(如偶极-偶极缔合，范德华键和氢键)的物理相互作用获得其水凝胶的形态。与通过化学交联获得的水凝胶相比，由离子配合物形成的水凝胶具有无毒、生物耐受性好、生物相容性好的优点。具体而言，化学交联剂会诱导由其所支持的反应性官能团衍生出一定量的毒性。为了消除其在凝胶中的任何微量痕迹，纯化用于医疗用途的可植入凝胶的步骤(通常通过用水或溶剂洗涤)对于化学交联的水凝胶是必需的。但是，这些步骤可能会降低这些水凝胶的结构。此外，当这样的化学交联的水凝胶包含活性成分时，通过扩散到用于提取痕量交联剂的介质中以对所形成的水凝胶进行纯化的步骤可能导致活性成本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备水凝胶的方法，其特征在于，该方法依次包括以下步骤：步骤一(i)，提供至少一种阴离子聚合物粉末(A)和至少一种含有胺官能团(‑NH2)的壳聚糖粉末(B)；步骤二(ii)，至少将步骤一中的粉末(A)和(B)干燥混合，以形成粉末混合物；步骤三(iii)，将步骤二得到的粉末混合物悬浮于水性介质中，该水性介质具有能够使阴离子聚合物(A)溶解但壳聚糖(B)不溶解的pH；步骤四(iv)，向步骤三得到的悬浮液中加入酸，以形成水凝胶；或者将步骤三(iii)和步骤四(iv)用混合步骤五(v)代替，所述混合步骤五(v)包括将由步骤二(ii)得到的至少含有粉末(A)和(B)的所述混合物与含有至少一种化合物(C)，和/或至少一种所述化合物(C)的磷酸酯的酸化水性介质混合，所述化合物(C)含有至少一个己糖单元或己糖衍生物单元。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.02 FR 15562831.一种制备水凝胶的方法，其特征在于，该方法依次包括以下步骤：步骤一(i)，提供至少一种阴离子聚合物粉末(A)和至少一种含有胺官能团(-NH2)的壳聚糖粉末(B)；步骤二(ii)，至少将步骤一中的粉末(A)和(B)干燥混合，以形成粉末混合物；步骤三(iii)，将步骤二得到的粉末混合物悬浮于水性介质中，该水性介质具有能够使阴离子聚合物(A)溶解但壳聚糖(B)不溶解的pH；步骤四(iv)，向步骤三得到的悬浮液中加入酸，以形成水凝胶；或者将步骤三(iii)和步骤四(iv)用混合步骤五(v)代替，所述混合步骤五(v)包括将由步骤二(ii)得到的至少含有粉末(A)和(B)的所述混合物与含有至少一种化合物(C)，和/或至少一种所述化合物(C)的磷酸酯的酸化水性介质混合，所述化合物(C)含有至少一个己糖单元或己糖衍生物单元。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将步骤一中的粉末(A)和/或粉末(B)和/或步骤二中的至少含有粉末(A)和(B)的粉末混合物在网孔小于或等于500μm，特别是小于或等于150μm的筛上过筛。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤二的混合为采用至少对所述粉末(A)和(B)进行干式共研磨的方式实施。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述阴离子聚合物含有硫酸官能团(-O-S(＝O)2-OH或-SO4H)，和/或所述硫酸官能团的盐，和/或亚硫酸官能团(-S(＝O)2-OH或-SO3H)，和/或所述亚硫酸官能团的盐，和/或磷酸官能团(-OP(＝O)2-OH或-PO4H)，和/或所述磷酸官能团的盐，和/或羧酸官能团(-COOH)，和/或所述羧酸官能团的盐。5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述阴离子聚合物(A)为环糊精聚合物，所述环糊精聚合物为将含有至少一种环糊精，和/或至少一种环糊精衍生物，和/或至少一种环糊精包合络合物，和/或至少一种环糊精衍生物包合络合物的混合物，与至少一种(多元)羧酸和/或其相应的(多元)羧酸酐(A1)；或者至少一种焦磷酸盐(A2)；或者至少的环氧氯丙烷，进行聚合反应得到的，得到所述聚合物时进行了羧烷基化的步骤以接枝羧酸官能团(A3)。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，相对于所述水性介质的总体积，步骤(iii)或步骤(v)中的水性介质含有至少1重量％，优选至少4重量％的至少一种含有至少一个己糖单元或己糖衍生物单元的化合物(C)，和/或至少一种所述化合物(C)的磷酸酯。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法包括，将至少一种粉末形式的矿物填料加入到步骤二得到的粉末混合物中，矿物填料的重量(g)相对于粉末混合物的总重量优选为30％或以上。8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述矿物填料为选自生物陶瓷、氧化铝(Al2O3)、氧化锆(ZrO2)、玻璃、玻璃离聚物、二氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·布拉奇曼，B·马特，C·弗洛雷斯，F·卡佐，F·柴，N·塔巴里，M·洛佩·埃雷迪亚，
申请(专利权)人：里尔大学，国家科学研究中心，法国国家健康医学研究院，里尔大学地区医疗中心，
类型：发明
国别省市：法国,FR