用于控制药物释放的递送系统技术方案

本发明专利技术提供了具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体，用于药剂的控制的递送和释放。

Delivery system for control of drug release

The invention provides compounds with formula (I) structure or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates or isomers, which are used for the controlled delivery and release of pharmaceuticals.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于控制药物释放的递送系统相关申请本申请要求2015年6月19日提交的美国临时专利申请62/182,219、2015年11月30日提交的美国临时专利申请62/261,213和2015年12月1日提交的美国临时专利申请62/261,563的权益和优先权。将各项前述申请通过引用整体并入本文。专利技术背景许多药物，特别是癌症治疗剂，具有狭窄的治疗窗，其副作用限制了其有益效果。这些药物的全身性施用通常导致有限的治疗效果，因为引起更强效的作用所需的剂量会对患者产生不可接受的副作用。在具有高细胞毒性潜力的那些药物如细胞抑制剂、病毒抑制剂或免疫抑制剂的情况下，这是特别重要的。许多研究工作都考虑在特定的作用位置递送特定的药物。通常，这种方法导致作用部位的高于全身施用会达到的药物浓度，同时限制副作用。由于用于这种适应症的药剂的治疗窗狭窄，因此肿瘤学中的药物递送特别令人感兴趣。许多研究工作集中于将抗癌药与多种低分子量和高分子量载体(包括糖、生长因子、维生素、肽、抗体、多糖、凝集素、血清蛋白和合成聚合物)缀合。在大多数这样的药物递送系统中，药物通过间隔基与载体结合，所述间隔基包含允许结合的药物在细胞靶位点释本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式(I)的结构的化合物:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.19 US 62/182,219;2015.11.30 US 62/261,213;1.具有式(I)的结构的化合物:或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体；其中:药剂选自细胞抑制剂、细胞毒剂、细胞因子、免疫抑制剂、抗风湿剂、消炎药、抗生素、止痛药、抗病毒剂、抗炎剂、抗霉菌剂、转录因子抑制剂、细胞周期调节剂、MDR调节剂、蛋白酶体或蛋白酶抑制剂、细胞凋亡调节剂、酶抑制剂、信号转导抑制剂、蛋白酶抑制剂、血管生成抑制剂、激素或激素衍生物、抗体或其片段、治疗或诊断活性肽、放射性物质、发光物质、吸光物质及前述任一种的衍生物；间隔基不存在，或选自n是0或1；X选自任选地取代的C1-C18烷基，其中任选地所述C1-C18烷基中至多6个碳原子各自独立地被-OCH2CH2-替代；任选地取代的C1-C18烷基-NH-C(O)-R5-，其中任选地所述C1-C18烷基中至多6个碳原子各自独立地被-OCH2CH2-替代；任选地取代的C1-C18烷基-C(O)-NH-R5-，其中任选地所述C1-C18烷基中至多6个碳原子各自独立地被-OCH2CH2-替代；任选地取代的芳基；任选地取代的杂芳基；和任选地取代的环烷基；R5选自任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基和任选地取代的环烷基；Y不存在或选自任选地取代的C1-C6烷基、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-C(O)-O-和-O-C(O)-；R1不存在或选自任选地取代的C1-C18烷基，其中任选地所述C1-C18烷基中至多6个碳原子各自独立地被-OCH2CH2-替代；任选地取代的C1-C18烷基-NH-C(O)R5-，其中任选地所述C1-C18烷基中至多6个碳原子各自独立地被-OCH2CH2-替代；和任选地取代的C1-C18烷基-C(O)-NH-R5-，其中任选地所述C1-C18烷基中至多6个碳原子各自独立地被-OCH2CH2-替代，或R1是天然或非天然存在的氨基酸，或R1具有下式：其中：为不存在，或选自：R是：其中M1＝Mg2+，2Na+，2K+，2H+，2NH4+，或其中M2＝Na+，K+，H+，NH4+；R2选自-H、任选地取代的C1-C12烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地是-H、吸电子基团和/或水溶性基团；PBG是蛋白质结合基团，其选自任选地被取代的马来酰亚胺基、任选地被取代的卤代乙酰胺基、任选地被取代的卤代乙酸酯基、任选地被取代的吡啶硫基、任选地被取代的异硫氰酸酯基、任选地被取代的乙烯基羰基、任选地被取代的氮丙啶基、任选地被取代的二硫基、任选地被取代的乙炔基、任选地被取代的N-羟基琥珀酰亚胺酯基、抗体或其片段和衍生化抗体或其衍生化片段；其中当间隔基不存在时，通过双键将药剂连接到与间隔基相邻的氮；且其中Z1、Z2、Z3和Z4中至少一个是吸电子基团。2.具有式(I)的结构的化合物:或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体；其中药剂选自细胞抑制剂、细胞毒剂、细胞因子、免疫抑制剂、抗风湿剂、消炎药、抗生素、止痛药、抗病毒剂、抗炎剂、抗霉菌剂、转录因子抑制剂、细胞周期调节剂、MDR调节剂、蛋白酶体或蛋白酶抑制剂、细胞凋亡调节剂、酶抑制剂、信号转导抑制剂、蛋白酶抑制剂、血管生成抑制剂、激素或激素衍生物、抗体或其片段、治疗或诊断活性肽、放射性物质、发光物质、吸光物质及前述任一种的衍生物；间隔基不存在，n是0或1；X选自任选地取代的C1-C18烷基，其中任选地所述C1-C18烷基中至多6个碳原子各自独立地被-OCH2CH2-替代；任选地取代的C1-C18烷基-NH-C(O)-R5-，其中任选地所述C1-C18烷基中至多6个碳原子各自独立地被-OCH2CH2-替代；任选地取代的C1-C18烷基-C(O)-NH-R5-，其中任选地所述C1-C18烷基中至多6个碳原子各自独立地被-OCH2CH2-替代；任选地取代的芳基；任选地取代的杂芳基；和任选地取代的环烷基；R5选自任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基和任选地取代的环烷基；Y不存在或选自任选地取代的C1-C6烷基、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-C(O)-O-和-O-C(O)-；R1不存在或选自任选地取代的C1-C18烷基，其中任选地所述C1-C18烷基中至多6个碳原子各自独立地被-OCH2CH2-替代；任选地取代的C1-C18烷基-NH-C(O)R5-，其中任选地所述C1-C18烷基中至多6个碳原子各自独立地被-OCH2CH2-替代；和任选地取代的C1-C18烷基-C(O)-NH-R5-，其中任选地所述C1-C18烷基中至多6个碳原子各自独立地被-OCH2CH2-替代；R2选自-H、任选地取代的C1-C12烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地选自-H和吸电子基团；PBG是蛋白质结合基团，其选自任选地被取代的马来酰亚胺基、任选地被取代的卤代乙酰胺基、任选地被取代的卤代乙酸酯基、任选地被取代的吡啶硫基、任选地被取代的异硫氰酸酯基、任选地被取代的乙烯基羰基、任选地被取代的氮丙啶基、任选地被取代的二硫基、任选地被取代的乙炔基、任选地被取代的N-羟基琥珀酰亚胺酯基；和抗体或其片段；其中当间隔基不存在时，通过双键将药剂连接到与间隔基相邻的氮；且Z1、Z2、Z3和Z4中至少一个是吸电子基团。3.根据权利要求1或2的化合物，其中所述化合物具有式(II)的结构:或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体；其中药剂、PBG、Y、R1、Z1、Z2、Z3和Z4如权利要求1或2中所定义。4.根据权利要求1或2的化合物，所述化合物具有式(III)的结构:或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体；其中药剂、间隔基、Z2、Z3、Z4、Y、R1和PBG如权利要求1或2中所定义；且其中Z1是吸电子基团。5.根据权利要求1或2的化合物，所述化合物具有式(IV)的结构:或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体；其中药剂、PBG、Y、R1、Z2、Z3和Z4如权利要求1或2中所定义；且其中Z1是吸电子基团。6.根据权利要求1或2的的化合物，所述化合物具有式(V)的结构:或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体；其中药剂、n、X、R1、R2、Z1、Z2、Z3、Z4、Y、R1和PBG如权利要求1或2中所定义。7.根据权利要求6的化合物，所述化合物具有式(VI)的结构:或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体；其中:M是嘧啶或嘌呤基，其包含至少一个伯氨基或仲氨基，并任选含有一个或多个选自卤素的取代基；X1和X2各自独立地选自-H、-OH、C1-C6烷基、卤素和N3；价键允许的话，X3和X4各自独立地为不存在或选自-H、-OH、C1-C6烷基、卤素和-N3；R’是-R3或-CH2R3；其中R3每次出现独立地选自-OH、-CH3、-OP(O)(OH)2、-P(O)(OH)OP(O)(OH)2、-OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2、-OP(O)(OH)(NH2)、氨基酸、酰基，及其药学上可接受的盐，其中所述盐含有碱金属离子、碱土金属离子、铵或烷基取代的铵离子；且其中X、n、Z1、Z2、Z3、Z4、Y、R1、R2和PBG如权利要求6中所定义。8.根据权利要求6的化合物，所述化合物具有式(VI)的结构:或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体；其中M是嘧啶或嘌呤基，其包含至少一个伯氨基或仲氨基；X1和X2各自独立地选自-H、-OH、C1-C6烷基、卤素和-N3；价键允许的话，X3和X4各自独立地为不存在或选自-H、-OH、C1-C6烷基、卤素和-N3；R3选自-H、-OH、-OP(O)(OH)2、-OP(O)(OH)OP(O)(OH)2、-OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2、-OP(O)(OH)(NH2)、氨基酸、酰基，及其药学上可接受的盐，其中所述盐含有碱金属离子、碱土金属离子、铵或烷基取代的铵离子；且其中X、n、Z1、Z2、Z3、Z4、Y、R1,R2和PBG如权利要求6中所定义。9.根据权利要求7或8的化合物，所述化合物具有式(VII)的结构:或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体；其中R’是-R3或-CH2R3；且X、X1、X2、X3、X4、n、Y、R1、R2、R3、Z1、Z2、Z3、Z4和PBG如权利要求7或8中所定义。10.根据权利要求7或8的化合物，所述化合物具有式(VII)的结构:或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体；其中X、X1、X2、X3、X4、n、Y、R1、R2、R3、Z1、Z2、Z3、Z4和PBG如权利要求7或8中所定义。11.权利要求6的化合物，所述化合物具有式(VIII)的结构:或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体；其中药剂、X、n、R2、PBG、Y、R1、Z2、Z3和Z4如权利要求6中所定义；且其中Z1是吸电子基团。12.根据权利要求11的化合物，所述化合物具有式(IX)的结构:或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体；其中:M是嘧啶或嘌呤基，其包含至少一个伯氨基或仲氨基，且任选地含有一个或多个选自卤素的取代基；X1和X2各自独立地选自-H、-OH、C1-C6烷基、卤素和-N3；价键允许的话，X3和X4各自独立地为不存在或选自-H、-OH、C1-C6烷基、卤素和-N3；R’是-R3或-CH2R3；其中R3每次出现时独立地选自-OH、-CH3、-OP(O)(OH)2、-P(O)(OH)OP(O)(OH)2、-OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2、-OP(O)(OH)(NH2)、氨基酸、酰基，及其药学上可接受的盐，其中所述盐含有碱金属离子、碱土金属离子、铵或烷基取代的铵离子；且其中X、n、Y、Z1、Z2、Z3、Z4、R1、R2和PBG如权利要求11中所定义。13.根据权利要求11的化合物，所述化合物具有式(IX)的结构:或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体；其中M是嘧啶或嘌呤基，其包含至少一个伯氨基或仲氨基；X1和X2各自独立地选自-H、-OH、C1-C6烷基、卤素和-N3；价键允许的话，X3和X4各自独立地为不存在或选自-H、-OH、C1-C6烷基、卤素和-N3；R3选自-H、-OH、-OP(O)(OH)2、-OP(O)(OH)OP(O)(OH)2、-OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2、-OP(O)(OH)(NH2)、氨基酸或酰基，及其药学上可接受的盐，其中所述盐含有碱金属离子、碱土金属离子、铵或烷基取代的铵离子；且其中X、n、Y、Z1、Z2、Z3、Z4、R1、R2和PBG如权利要求11中所定义。14.根据权利要求12或13的化合物，所述化合物具有式(X)的结构:或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体；其中R’是-R3或-CH2R3；且X1、X2、X3、X4、R3、X、n、Y、Z1、Z2、Z3、Z4、R1和R2如权利要求12或13中所定义。15.根据权利要求12或13的化合物，所述化合物具有式(X)的结构:或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体；且其中X1、X2、X3、X4、R3、X、n、Y、Z1、Z2、Z3、Z4、R1和R2如权利要求12或13中所定义。16.根据权利要求1-15中任意一项的化合物，其中药剂选自N-亚硝基脲类；多柔比星、2-pyrrolpyrrolino蒽环霉素、吗啉代蒽环霉素、二乙酰氧基烷基蒽环霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、奈莫柔比星、PNU-159682、米托蒽醌；阿美蒽醌；苯丁酸氮芥、苯达莫司汀、美法仑、oxazaphosphorines；5-氟尿嘧啶、5′-脱氧-5-氟胞苷、2'-脱氧-5-fluoridine、阿糖胞苷、克拉屈滨、氟达拉滨、喷托他丁、吉西他滨、4-氨基-1-(((2S,3R,4S,5R)-3,4...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·克拉特兹，K·阿布阿吉阿吉，A·瓦内克，S·D·寇斯特，F·I·诺尔曼，S·瓦尔泽，O·福斯，J·加西亚费尔南德斯，
申请(专利权)人：西特克斯公司，
类型：发明
国别省市：美国,US