鲁伯斯塔在制备预防和治疗肺纤维化和肝硬化药物中的应用及其药物制剂制造技术

本发明专利技术公开了鲁伯斯塔(Ruboxistaurin)为有效成分可应用于预防和治疗肺纤维化以及肝硬化。本发明专利技术提供了式Ι所示化合物鲁伯斯塔在制备预防和治疗肺纤维化及肝硬化药物中的应用。本发明专利技术还提供了一种用于预防和治疗肺纤维化和肝硬化的药物，以鲁伯斯塔为活性成分，单独或加入一种或多种药用辅料制备而成；剂型优选为口服制剂、喷雾制剂或注射制剂。本发明专利技术提供了鲁伯斯塔对预防或治疗肺纤维化及肝硬化提供了一种有效的方法。

The application of Lupo Star in the preparation of drugs for the prevention and treatment of pulmonary fibrosis and cirrhosis of the lung and its drug preparation

The invention is disclosed that Lupo Star (Ruboxistaurin) is an effective component that can be applied to the prevention and treatment of pulmonary fibrosis and cirrhosis. The present invention provides compounds of type II Lupo Star for prevention and treatment of pulmonary fibrosis and cirrhosis in medicine preparation. The invention also provides a medicine for preventing and treating pulmonary fibrosis and hepatocirrhosis, which is made up of one or more pharmaceutical excipients by using Lupo Star as active ingredient, and the dosage form is preferably oral preparation, spray preparation or injection preparation. The present invention provides an effective method for the prevention and treatment of pulmonary fibrosis and cirrhosis of the liver by Lupo Star.

【技术实现步骤摘要】
鲁伯斯塔在制备预防和治疗肺纤维化和肝硬化药物中的应用及其药物制剂
本专利技术属于有机合成和化学药物领域，具体涉及鲁伯斯塔在制备预防和治疗肺纤维化和肝硬化药物中的应用及其药物制剂。
技术介绍
肺纤维化(pulmonaryfibrosis，PF)是以成纤维细胞(fibroblast，FB)增殖及大量细胞外基质(ECM)聚集为特征，以弥漫性的肺泡炎、肺间质炎症和间质纤维化为组织学特点的一组疾病群，涵盖多种疾病。肺纤维化是一种进行性致死性疾病，发病率逐年增加，死亡率相当高，平均生存时间2-2.5年；目前多数疾病缺乏有效的治疗手段，预后极差。引起肺纤维化的原因是有多种因素，如职业性粉尘、放射性损伤及某些药物(博莱霉素)等。此外还有一类不明病因的肺纤维化——特发性肺纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF)。IPF是一种组织学或影像学表现为寻常型间质性肺炎的病因不明、呈慢性进行性加重的间质性肺疾病。IPF好发于老年患者，50岁以下人群罕见，男性发病率高于女性。IPF与家族基因异常有关，是一种恶性进展性间质性肺炎。其发病机制涉及多种因素如持续性损伤肺泡上皮致肺泡上皮-间充质细胞(EMT)的细胞内环境失调，转移生长因子-β(TGF-β)、Wnt、Notch等信号通路激活、上皮细胞功能障碍和细胞凋亡、疤痕组织形成等导致的肺内环境稳定破坏。目前肺纤维化发生的确切机制尚不清楚，早期防治亦未获得突破性进展。对肺纤维化的临床研究主要集中在特发性肺纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF)方面，因其进展快、死亡率高被世界卫生组织(WHO)列为疑难疾病，也是遍及全世界的疾病。IPF目前尚无有效的治疗药物，其预后不良，IPF患者的中位生存期为3年。由于IPF病理机制复杂，病因尚未完全阐明，临床上目前多采用药物联合治疗，如泼尼松、硫唑嘌呤和环磷酰胺联合治疗方案，大剂量N-乙酰半胱氨酸联合泼尼松和硫唑嘌呤。也有单药治疗的糖皮质激素、吡非尼酮、秋水仙碱、环孢素、干扰素(IFN)-γ1b、波生坦、依那西普等药物，但疗效一般不理想。肺纤维化晚期多引起心、肺功能衰竭而死亡，对人类危害极大，急需有效的药物予以预防或治疗。
技术实现思路
为克服上述在肺纤维化治疗中的技术缺陷，本专利技术提供了鲁伯斯塔作为主要药效成分在制备预防和治疗肺纤维化和肝硬化药物中的应用。本专利技术提供了式(Ι)所示化合物鲁伯斯塔在制备预防和治疗肺纤维化及肝硬化药物中的应用。化合物鲁伯斯塔结构式(I)如下：本专利技术还提供了一种用于预防和治疗肺纤维化和肝硬化的药物，以鲁伯斯塔为活性成分，单独或加入一种或多种药用辅料制备而成。优选的，所述药物为口服制剂、喷雾制剂或注射制剂。本专利技术提供了鲁伯斯塔在制备预防和治疗肺纤维化及肝硬化药物中的应用，能比较有效的预防或治疗肺纤维化及肝硬化。附图说明图1是对小鼠成纤维细胞采用四种不同处理方式后对胞内豆蔻酰化富丙氨酸激酶c底物MARCKS的磷酸化的WesternBlot的分析结果图；图2是小鼠成纤维细胞采用四种不同处理方式后细胞迁移率的结果图；图3是对来源于特发性肺纤维化(IPF)患者的人成纤维细胞系(LL29)采用六种不同方式处理后对胞内豆蔻酰化富丙氨酸激酶c底物MARCKS的磷酸化的WesternBlot分析结果图；图4是对来源于特发性肺纤维化(IPF)患者的人成纤维细胞系(LL29)采用六种不同方式处理后细胞迁移率结果图；图5是六组不同给药方式处理后小鼠的肺组织样品羟脯氨酸浓度测定结果图；图6是药物处理组织形态学照片。具体实施方式为使本专利技术更加容易理解，下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围，下列实施例中未提及的具体实验方法，通常按照常规实验方法进行。以下实施例里，鲁伯斯塔结构式(I)如下：实施例1：鲁伯斯塔(Ruboxistaurin)抑制小鼠成纤维细胞迁移(在体外实验中纤维化标记物)实验在Transwell细胞迁移实验中，小鼠成纤维细胞经无血清培养饥饿一晚上，然后用含0.1％胎牛血清的DMEM培养基重新悬浮细胞，接种到24孔板的Transwell上室中，每孔接种5×104细胞。下室中加入0.1％胎牛血清的DMEM培养基并如图1示包含或不包含溶血磷脂酸(LPA，lysophosphatidicacid)或鲁伯斯塔(Ruboxistaurin，Rbx)。共有4种细胞处理方式(上图从左至右)：第一种，Transwell下室中加入含0.1％胎牛血清的DMEM培养基；第二种，Transwell下室中加入含0.1％胎牛血清及5μM的LPA的DMEM培养基；第三种，Transwell下室中加入含0.1％胎牛血清、5μM的LPA及3uM的鲁伯斯塔(Rbx)的DMEM培养基；第四种，Transwell下室中加入含0.1％胎牛血清、5μM的LPA及1uM的鲁伯斯塔(Rbx)的DMEM培养基。细胞培养4小时后对下室中的细胞进行计数，第二、三和四种细胞处理方式的细胞数分别除以第一种处理方式的细胞数即为细胞的迁移率(CellMotility)，试验重复三次，取平均值。同时四种处理方式的细胞也通过WesternBlot的方法对其胞内豆蔻酰化富丙氨酸激酶c底物MARCKS(myristoylatedalanine-richproteinkinaseCsubstrate)的磷酸化进行分析。图1为对小鼠成纤维细胞采用四种不同处理方式后对胞内豆蔻酰化富丙氨酸激酶c底物MARCKS的磷酸化的WesternBlot的分析结果图。图2为小鼠成纤维细胞采用四种不同处理方式后细胞迁移率的结果图。图1和图2中从左到右，细胞处理方式依次为：第一种，加入含0.1％胎牛血清的DMEM培养基，第二种，加入含0.1％胎牛血清及5μM的LPA的DMEM培养基，第三种，加入含0.1％胎牛血清、5μM的LPA及3μM的鲁伯斯塔(Rbx)的DMEM培养基，第四种，加入含0.1％胎牛血清、5μM的LPA及1μM的鲁伯斯塔(Rbx)的DMEM培养基。从第一种和第二种细胞处理方式可以看到，细胞的迁移率在LPA处理后明显升高，并且LPA处理使得MARCKS磷酸化明显上升；但鲁伯斯塔(Rbx)处理后，LPA引起的细胞迁移率和MARCKS磷酸化明显下降(第三种和第四种细胞处理方式)，而且随着鲁伯斯塔处理量增大，则MARCKS磷酸化减少更多，细胞迁移率下降更多。证明鲁伯斯塔可以抑制成纤维细胞的迁移，从而提示其可抑制小鼠器官的纤维化。实施例2：鲁伯斯塔(Ruboxistaurin)抑制来源于特发性肺纤维化(IPF)患者的人成纤维细胞系(LL29)迁移的实验在Transwell细胞迁移实验中，LL29细胞经无血清培养饥饿一晚上，然后用含0.1％胎牛血清的DMEM培养基重新悬浮细胞，接种到24孔板的Transwell上室中，每孔接种5×104细胞。下室中加入0.1％胎牛血清的DMEM培养基并如上图所示包含或不包含LPA、PP242(一种mTOR抑制剂)或鲁伯斯塔(Ruboxistaurin，Rbx)。6种细胞处理方式(图4从左至右)依次为：第一种，Transwell下室中加入含0.1％胎牛血清的DMEM培养基；本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ι所示化合物鲁伯斯塔在制备预防和治疗肺纤维化和肝硬化药物中的应用

【技术特征摘要】
1.式Ι所示化合物鲁伯斯塔在制备预防和治疗肺纤维化和肝硬化药物中的应用2.一种用于预防和治疗肺纤维化和肝硬化的药物，其特征在于，以鲁伯...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴殿青，李小锋，邓冠华，
申请(专利权)人：吴殿青，李小锋，邓冠华，
类型：发明
国别省市：广东,44