用于治疗肝功能受损和/或肾功能受损的受试者的疼痛的Cebranopadol制造技术

本发明专利技术涉及Cebranopadol或其生理上可接受的盐，用于治疗或预防肝功能受损和/或肾功能受损的受试者的疼痛和/或阿片类药物依赖性。

Cebranopadol for pain in subjects treated with impaired liver function and / or impaired renal function

The invention relates to Cebranopadol or its physiologically acceptable salt, for the treatment or prevention of pain and / or opioid dependence of subjects with impaired liver function and / or impaired renal function.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗肝功能受损和/或肾功能受损的受试者的疼痛的Cebranopadol本专利技术涉及Cebranopadol或其生理上可接受的盐，用于治疗或预防肝功能受损和/或肾功能受损的受试者的疼痛和/或阿片类药物依赖性。患有中度至重度疼痛或阿片类药物依赖性的受试者可能由于各种原因而具有肝功能受损和/或肾功能受损，所述原因例如遗传倾向、后天性肝脏和/或肾脏疾病、或为治疗另一种原发性病症或疾病或相同的病症或疾病而施用的药物治疗的副作用。例如，已知NSAID可引起肾损伤。常规性进行肝功能检查并给出关于受试者的肝脏状态的信息。肝的检查结果可能与细胞完整性、功能性和连接至胆道的状态相关联。这些检查可以用来检测肝疾病的存在、区分不同类型的肝脏病症、衡量已知肝损伤的程度以及追踪对治疗的反应。肝功能不全可使用众多标准中的任意一种来量化，包括模型终末期肝病(MELD)评分、Child-Pugh评分或Conn评分。Child-Pugh评分采用两个临床特征（脑病和腹水）和三个基于实验室的参数（S-白蛋白、S-胆红素和凝血酶原时间）。每一种测定以1-3分进行评分，3分代表最严重的紊乱。全部五项得分加和，然后将肝功能分类成Child-PughA至C类。同样地，常规性进行肾功能检查并给出关于受试者的肾脏状态的信息。肾衰竭是一种肾脏无法从血液充分过滤废物的医学状态。肾衰竭主要通过肾小球滤过率（GFR）的减少来确定，其是肾脏肾小球中过滤血液的速率。这通过尿产量的减少或缺少，或测定血液中废物（例如，肌酸酐）来检测。GFR可由血液中肌酸酐浓度、尿中肌酸酐浓度、和经24小时收集的尿量来计算。然而，在临床实践中，根据各种公式，基于血清肌酸酐水平的肌酸酐清除率的估计通常被用于测定CFR（eGFR）。目前中度至重度疼痛的治疗通常包括施用镇痛药诸如阿片类药物（例如，痛立定（Tilidine）、氧吗啡酮（Oxymorphone））、三环类抗抑郁药诸如阿米替林（Amitriptyline）、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂诸如度洛西汀（Duloxetine）、抗惊厥药诸如普瑞巴林（Pregabalin）、或属于其他类的药物。目前阿片类药物依赖性的治疗通常包括施用美沙酮（Methadone）或丁丙诺啡（Buprenorphine）。然而，许多这些药物不准施用或不推荐用于肝功能受损或肾功能受损的受试者，或在治疗期间至少需要特别注意和照顾。肝脏在大多数药物的药物动力学中扮演重要角色。肝功能障碍可能不仅减少通过肝脏代谢或胆汁分泌消除的药物血液/血浆清除率，而且它可影响血浆蛋白的结合，其进而可影响分布和消除的过程。门体分流术，常见于晚期肝硬化，可显著降低在口服施用后高提取药物的系统前消除（即，首过效应），从而导致吸收程度的显著增加。慢性肝脏疾病与可变以及非均匀的药物代谢活动降低相关。肝硬化受试者对阿片类镇痛药的中枢性不良效应更加敏感（R.K.Verbeeck,EurJClinPharmacol.2008,64(12),1147-61)。在肾脏受损的受试者中，对于通过肾脏排泄消除的药物而言，剂量调整是经常需要的。肾功能或肝功能受损的受试者的疼痛的治疗也可能是存在问题的。在肾衰竭存在时，这些药物的代谢和药物动力学发生显著的变化，这可能由于母体化合物和活性或毒性代谢物的累积导致不良反应（P.Niscola等,GItalNefrol.2011,28(3),269-77)。被推荐用于中度和重度疼痛二者的大多数阿片类药物经历母体药物和/或代谢物的肝脏生物转化以及肾脏排泄作为消除的主要途径。常用的阿片类药物，包括但不限于吗啡、羟考酮和丙氧芬的活性或毒性代谢物的显著肾脏保留可在晚期慢性肾脏疾病（CKD）受试者中发生并导致严重的中枢神经系统和呼吸抑制以及低血压。此外，在使用高剂量的吗啡、氢吗啡酮、哌替啶、芬太尼以及二乙酰吗啡时，肌阵挛及癫痫是公认的严重神经学并发症。因此必须考虑在肾功能下降的受试者减少大多数阿片类药物的剂量，以避免药物累积和相关并发症（P-Ch.T.Pham等，NDTPlus2009,2,111-118)。根据市售阿米替林和市售氧吗啡酮所提供的信息，当治疗肾功能受损或肝功能受损的受试者时为了尽量减少健康风险，减少剂量是必要的。同样地，根据市售氢可酮所提供的信息，在肾脏受损和重度肝脏受损的受试者中指示降低剂量，而度洛西汀在肝脏及重度肾脏受损中是禁忌的。还已报道普瑞巴林和加巴喷丁在肾脏受损的受试者中需要剂量调整。在其他情况下，当在体内经代谢生成活性物质时，肝功能受损可能造成治疗效果损失。例如，根据市售替利定所提供的信息，肝功能受损的受试者的止痛治疗可能无效，因为很少或没有去甲替利定作为活性代谢物形成。由此，肝脏或肾脏受损的受试者的疼痛治疗通常是困难的并且传统的镇痛并非总是适用的。因此，对有良好耐受性、没有或只有很少副作用以及甚至无需剂量调整即可施用于肝功能受损或肾功能受损的受试者的镇痛药存在需要。本专利技术的目的是提供改进的疼痛疗法。该目的已通过本专利权利要求的主题实现。已经意外地发现Cebranopadol及其生理上可接受的盐具有良好的耐受性，且可施用于肝脏和/或肾脏受损的受试者，甚至不对治疗做任何改变，特别是在剂量、给药频率以及给药方案方面，从而可提供其全面和完整的治疗益处。本专利技术涉及Cebranopadol或其生理上可接受的盐，用于治疗或预防肝功能受损和/或肾功能受损的受试者的疼痛和/或阿片类药物依赖性。对于本专利技术的目的，“肝功能受损”与“肝脏受损”同义，而“肾功能受损”与“肾脏受损”同义。Cebranopadol(反式-6'-氟-4',9'-二氢-N,N-二甲基-4-苯基-螺[环己烷-1,1'-(3'H)-吡喃并[3,4-b]吲哚]-4-胺)为一种止痛性痛敏肽/孤啡肽FQ肽（NOP）以及阿片类受体激动剂（K.Linz等,JPharmacolExpTher.2014,349(3),535-48；WO2004/043967，WO2006/108565，WO2008/040481，WO2012/016695，WO2012/016697，WO2012/016698，WO2012/016699，WO2012/016703，WO2013/007361，WO2013/087591，WO2013/113690，WO2013/113857，WO2013/170965，WO2013/170966，WO2013/170967，WO2013/170968，WO2013/170969，WO2013/170970，WO2013/170971，WO2013/170972)。根据本专利技术，Cebranopadol的生理上可接受的盐包括但不限于盐酸盐以及柠檬酸的盐，特别是半柠檬酸盐。优选地，Cebranopadol以游离碱形式施用。根据本专利技术，受试者患有肝脏和/或肾脏受损。因此，本专利技术包括对具有以下的受试者的预防或治疗：(i)肝功能受损但肾功能未受损；(ii)肾功能受损但肝功能未受损；或(iii)肝功能受损且肾功能受损。肝功能和肾功能可被技术人员容易地评估并进行常规的分析。技术人员可以容易且清楚地分别区分肝功能受损和/或肾功能受损的受试者与肝功能未受损及肾功能未受损的受试者。受试者的肝功能本文档来自技高网...

【技术保护点】
Cebranopadol或其生理上可接受的盐，用于治疗或预防肝功能受损和/或肾功能受损的受试者的疼痛和/或阿片类药物依赖性。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.01.23 US 62/1068451.Cebranopadol或其生理上可接受的盐，用于治疗或预防肝功能受损和/或肾功能受损的受试者的疼痛和/或阿片类药物依赖性。2.根据权利要求1使用的Cebranopadol或其生理上可接受的盐，其中-所述肝功能受损为轻度、中度或重度；和/或-所述肾功能受损为轻度、中度或重度。3.根据权利要求1或2使用的Cebranopadol或其生理上可接受的盐，其中-所述肝功能受损根据Child-Pugh评分为A、B或C类；和/或-所述肾功能受损根据估计的肾小球滤过率（eGFR）或根据肌酸酐清除率（ClCr）为第2、3或4阶段。4.根据任一前述权利要求使用的Cebranopadol或其生理上可接受的盐，其中该疼痛为中度、中度至重度或重度。5.根据任一前述权利要求使用的Cebranopadol或其生理上可接受的盐，其中该疼痛为-慢性或急性；和/或-中枢性和/或周围性；和/或-神经病性和/或伤害感受性。6.根据任一前述权利要求使用的Cebranopadol或其生理上可接受的盐，其中该疼痛选自手术后疼痛、由囊肿切除术导致的疼痛、内脏性疼痛、癌症疼痛、由糖尿病多发性神经病导致的疼痛、由骨关节炎导致的疼痛、纤维肌痛、背痛、由神经根病导致的疼痛、放射致下肢疼痛和发炎性疼痛。7.根据任一前述权利要求使用的Cebranopadol或其生理上可接受的盐，其中Cebranopadol或其生理上可接受的盐以也将施用于在相同条件下但肝功能未受损和肾功能未受损的受试者的剂量施用。8.根据任一前述权利要求使用的Cebranopadol或其生理上可接受的盐，其中Cebranopadol或其生理上可接受的盐以20µg-2000µg的范围内的剂量施用，该剂量为相对于Cebra...

【专利技术属性】
技术研发人员：E克莱德艾特，A克里斯托弗，R富森，J奥西希，R博因帕里，
申请(专利权)人：格吕伦塔尔有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE