激活潜伏感染的艾滋病病毒的化合物及其在艾滋病治疗中的应用制造技术

本发明专利技术提供了一种艾滋病病毒潜伏激活剂其应用。具体地，提供了本发明专利技术式I化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有优异的激活潜伏感染的艾滋病病毒的效果。本发明专利技术还提供了含有式I化合物的药物组合物以及在激活潜伏感染的艾滋病病毒方面的应用。

The compounds that activate the latent infection of the HIV virus and its application in the treatment of AIDS

The invention provides an application of the latent activator of the AIDS virus. Specifically, the invented I compound or its pharmaceutically acceptable salt is provided, which has excellent effect of activating latent infection of HIV. The invention also provides a pharmaceutical composition containing the I compound and the application in the activation of the latent infection of the HIV virus.

【技术实现步骤摘要】
激活潜伏感染的艾滋病病毒的化合物及其在艾滋病治疗中的应用
本专利技术涉及药物化学领域，更具体地涉及一种激活潜伏感染的艾滋病病毒的化合物及其在艾滋病治疗中的应用。
技术介绍
自1981年美国发现首例艾滋病病例之后，艾滋病在全球范围内迅速蔓延。据联合国艾滋病规划署统计，全球已有3900万人死于艾滋病。截至2014年底，全球约有3690万人携带艾滋病病毒。在总感染人数中，撒哈拉以南非洲地区所占比例最高，约为71％；其次是亚洲和太平洋地区，约为14％。目前在全世界范围内仍缺乏根治HIV感染的有效药物。现阶段的治疗目标是：最大限度和持久的降低病毒载量；获得免疫功能重建和维持免疫功能；提高生活质量；降低HIV相关的发病率和死亡率。高效抗逆转录病毒治疗(HAART)可有效控制艾滋病(AIDS)患者体内的人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)复制，但却无法根除潜伏感染的病毒，这成为当前艾滋病治疗的主要难点之一。针对HIV-1潜伏感染，一些免疫或基因治疗手段被相继提出，部分策略已处于临床试验阶段，其中就包括了“激活-杀灭”模式，即利用表观遗传学修饰抑制剂或某些信号通路激活剂等激活潜伏的HIV-1,然后联合HAART杀灭激活的病毒，以达到清除潜伏病毒的目的。多种HIV-1潜伏激活化合物如表观遗传学修饰抑制剂SAHA(又名Vorinostat)在细胞水平显示出良好的效果，但临床试验并未取得预期显著的效果。本领域迫切需要广泛筛选高效、低毒的HIV-1潜伏激活化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种激活潜伏感染的艾滋病病毒(HIV)的化合物及其在艾滋病治疗中的应用。在本专利技术的第一方面，提供了一种式I化合物、或其衍生物、或其药学上可接受的盐的用途，用于制备激活潜伏感染的艾滋病病毒的药物组合物或制剂，在另一优选例中，所述的式I化合物为化合物FICZ(6-甲酰基吲哚并[3,2-b]咔唑)。在另一优选例中，所述的激活潜伏感染的艾滋病病毒包括激活艾滋病病毒的复制。在另一优选例中，所述的艾滋病病毒包括HIV-1型病毒。在另一优选例中，所述的潜伏感染包括静息感染。在另一优选例中，所述的潜伏感染包括免疫细胞中的潜伏感染。在另一优选例中，所述的免疫细胞选自下组：T细胞、和HK细胞。在另一优选例中，所述的T细胞包括CD4+T细胞系和从人体分离的CD4+T细胞在另一优选例中，所述的T细胞包括CD4+T细胞。在另一优选例中，所述的式I化合物具有选自下组的一种或多种性能：(i)浓度为50μM时，细胞存活率大于60％，较佳地大于80％；(ii)无非特异性免疫活化作用。在另一优选例中，所述的药物组合物中还含有其他治疗艾滋病的活性成分。在另一优选例中，所述的药物组合物中还含有抗逆转录病毒药物。在另一优选例中，所述的抗逆转录病毒药物选自下组：艾滋病病毒逆转录酶抑制剂、艾滋病病毒整合酶抑制剂、艾滋病病毒蛋白水解酶抑制剂、艾滋病病毒与细胞膜融合抑制剂、艾滋病病毒与辅佐受体结合抑制剂、或其组合。在另一优选例中，所述的药物组合物或制剂还用于治疗艾滋病。在另一优选例中，所述药物组合物中含有0.001-99wt％，较佳地0.1-90wt％，更佳地1-80wt％的式I化合物或其药学上可接受的盐，按组合物的总重量计。在另一优选例中，所述的药物组合物的剂型为口服剂型、或注射剂。在另一优选例中，所述口服剂型包括片剂、胶囊剂、膜剂、颗粒剂等，还包括缓释型或非缓释型剂型。在本专利技术的第二方面，提供了一种药物组合物，所述组合物包含：活性成分(a)式I化合物、或其衍生物、或其药学上可接受的盐；活性成分(b)抗逆转录病毒药物；和(c)药学上可接受的载体。在另一优选例中，所述的活性成分(a)和活性成分(b)的比例(mg:mg)为1:100至100:1，较佳地为1:20至20:1。在另一优选例中，所述的活性成分(a)和活性成分(b)的总含量为组合物的1～99wt％，更佳地为5～90wt％。在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗艾滋病。本专利技术的第三方面，提供了一种药盒，所述药盒含有：(i)第一容器，以及装于该第一容器中的活性成分(a)式I化合物、或其衍生物、或其药学上可接受的盐，或含有活性成分(a)的药物；(ii)第二容器，以及装于该第二容器中的活性成分(b)抗逆转录病毒药物，或含有活性成分(b)的药物；以及(iii)说明书，所述说明书中记载了联合给予活性成分(a)和活性成分(b)从而治疗艾滋病的说明。在另一优选例中，所述的第一容器和第二容器中的药物是含活性成分(a)的单方制剂以及含活性成分(b)的单方制剂。在另一优选例中，所述药物的剂型为口服剂型或注射剂。在本专利技术的第四方面，提供了一种体外激活潜伏感染的艾滋病病毒的方法，包括步骤：(a)将潜伏感染艾滋病病毒的细胞与本专利技术第一方面所述的式I化合物、或其衍生物、或其药学上可接受的盐进行接触，从而激活潜伏感染的艾滋病病毒。在另一优选例中，所述方法是非治疗性的。在另一优选例中，在步骤(a)中，将式I化合物、或其衍生物、或其药学上可接受的盐添加到细胞培养体系中，从而使其与潜伏感染艾滋病病毒的细胞进行接触。在另一优选例中，所述的细胞为免疫细胞。在另一优选例中，所述的细胞为人或哺乳动物的细胞。在本专利技术的第五方面，提供了一种激活潜伏感染的艾滋病病毒的方法，所述方法包括：(i)给需要的对象施用如本专利技术第一方面所述的式I化合物、或其衍生物、或其药学上可接受的盐。在另一优选例中，所述的对象包括人和非人哺乳动物(如啮齿动物和灵长动物)。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附图说明图1显示了化合物FICZ的结构式。图2显示FICZ激活HIV-1潜伏感染的JurkatCD4+T细胞。图2A显示了流式细胞术定量不同浓度化合物FICZ或SAHA对HIV-1潜伏感染的JurkatCD4+T细胞的激活效果。图2B显示了根据图2A结果绘制的浓度依赖曲线和计算EC50。图3显示FICZ具有较低的细胞毒性。FICZ与HIV-1潜伏感染的JurkatCD4+T细胞共培养48小时，利用MTT方法检测细胞存活。图4显示FICZ激活HIV-1在静息感染的CD4+T细胞中的复制。HIV-1感染者分离外周血静息感染的CD4+T细胞。利用化合物FICZ处理静息感染的CD4+T细胞48小时后，收集RNA,通过定量HIV-1gagmRNA的水平检测HIV-1的复制。图中示4个病人CD4+T细胞结果。图5显示FICZ细胞毒性。FICZ处理HIV-1感染者纯化的静息感染的CD4+T细胞，48小时后收集细胞，台盼蓝(TrypanBlue)染色，计数细胞的存活。图6显示FICZ对原代CD4+T细胞的免疫激活。健康人PBMC细胞，高浓度FICZ处理48小时，利用流式细胞仪检测细胞表面CD25和CD69分子表达，计算阳性细胞率。具体实施方式本专利技术人经过广泛而深入地研究，首次意外地发现了一类结构如式I所示化合物可以激活潜伏感染的艾滋病病毒。实验表明，所述式I化合物具有极好的激活潜伏感染的艾滋病病毒的活性，并且细胞毒性很低，对免疫细胞无非特异性活化作用。FICZ还可联合抗逆转录病毒本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物、或其衍生物、或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备激活潜伏感染的艾滋病病毒的药物组合物或制剂，

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物、或其衍生物、或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备激活潜伏感染的艾滋病病毒的药物组合物或制剂，2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的式I化合物为化合物FICZ(6-甲酰基吲哚并[3,2-b]咔唑)。3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的艾滋病病毒包括HIV-1型病毒。4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的潜伏感染包括免疫细胞中的潜伏感染。5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物中还含有抗逆转录病毒药物。6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物组合物中含有0.001-99wt％的式I化合物或其药学上可接受的盐，按组合物的总重量计。7.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物包含：活性成分(a)式I化合物、或其衍生物、或其药学上可接受的盐；活性成分(b)抗逆转录病毒药物；和(c)药学上可接受的载体。8.如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：王建华，孙丽，蒋金凤，
申请(专利权)人：中国科学院上海巴斯德研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31